Studie pembrolizumabu a olaparibu u rakoviny žlučovodů

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Pacienti musí podstoupit 1 řadu předchozí systémové terapie pro metastatické nebo resekovatelné onemocnění (tj. pacienti mohli dostávat adjuvantní gemcitabin a později léčbu na bázi platiny pro recidivující metastatické onemocnění)
4. Histologické potvrzení cholangiokarcinomu projevujícího se buď jako intrahepatální, extrahepatální nebo karcinom žlučníku. Pacienti s ampulárním karcinomem jsou vyloučeni.
5. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
6. Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém bezpečnosti předmětu) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem zadavatele-řešitele. Subjekty, u kterých biopsie není z lékařského hlediska možná nebo bezpečná, mohou být zařazeni do studie po dohodě s hlavním zkoušejícím.
7. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.

8. Prokázat adekvátní funkci orgánů, jak je definováno v tabulce 1. Všechny screeningové laboratoře budou provedeny do 28 dnů od registrace.

   Tabulka 1: Adekvátní laboratorní hodnoty orgánových funkcí Laboratorní hodnota systému Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /μL Krevní destičky ≥ 100 000 / μL Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez závislosti na transfuzi nebo EPO ) Renální sérový kreatinin NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO

   ≥ 50 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN Celkový bilirubin v jaterním séru ≤ 2,0 X ULN AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3,0 X ULN NEBO

   ≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami Albumin > 2,5 mg/dl Koagulační mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT)

   Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

   ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu.

9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
10. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace (Referenční část v příloze 3). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
11. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza anafylaxe na olaparib
2. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
3. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před 1. dávkou léčby (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
4. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis).
5. Má známou přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
6. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

7. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

   POZNÁMKA: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

   POZNÁMKA: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

8. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
9. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
11. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru vyšetřovatele lokality.
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
16. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
17. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
18. Má známou aktivní hepatitidu B bez léčby HBV (infekce HBV s probíhající léčbou HBV je povolena); chronická infekce hepatitidou C je povolena. Každý pacient podstupující léčbu HCV by měl počkat alespoň 14 dní po dokončení léčby HCV, než zahájí léčbu ve studii. Žádný pacient by neměl dostávat léčbu HCV během léčby ve studii. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
19. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.