Undersøgelse af Pembrolizumab og Olaparib i galdevejskræft

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Patienter skal have modtaget 1 linje tidligere systemisk behandling for metastatisk eller resektabel sygdom (dvs. patienter kan have modtaget adjuverende gemcitabin og senere platin-baseret behandling for tilbagevendende metastatisk sygdom)
4. Histologisk bekræftelse af cholangiocarcinom, der manifesterer sig som enten intrahepatisk, ekstrahepatisk eller galdeblærekræft. Patienter med ampulær cancer er udelukket.
5. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
6. Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Nyligt opnået er defineret som en prøve, der er opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1. Forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende et arkiveret eksemplar efter aftale fra sponsor-etterforskeren. Forsøgspersoner, fra hvem en biopsi ikke er medicinsk mulig eller sikker, kan tilmeldes undersøgelsen efter aftale med den primære investigator.
7. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.

8. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1. Alle screeningslaboratorier vil blive udført inden for 28 dage efter registrering.

   Tabel 1: Tilstrækkelig organfunktion Laboratorieværdier System Laboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /μL Blodplader ≥ 100.000 / μL Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥/ 5,6 mmol eller ≥/ 5,6 mmol dage ) Nyreserumkreatinin ELLER Målt eller beregnet som kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

   ≥ 50 mL/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN hepatisk serum total bilirubin ≤ 2,0 X ULN AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3,0 X ULN ELLER

   ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser Albumin > 2,5 mg/dL Coagulation International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT)

   Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

   ≤ 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia. aKreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.

9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (referenceafsnit i bilag 3). Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
11. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med anafylaksi til olaparib
2. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
3. En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før 1. dosis af behandlingen (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
4. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
5. Har kendt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
6. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

7. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   BEMÆRK: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

   BEMÆRK: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.

8. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
9. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
11. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
13. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter stedets efterforskers opfattelse.
14. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
15. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
16. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
17. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
18. Har kendt aktiv Hepatitis B uden HBV-behandling (HBV-infektion med igangværende HBV-behandling er tilladt); kronisk hepatitis C-infektion er tilladt. Enhver patient, der modtager behandling for HCV, bør vente mindst 14 dage efter afslutning af HCV-behandling, før undersøgelsesbehandling påbegyndes. Ingen patient bør modtage HCV-behandling, mens de modtager undersøgelsesbehandling. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
19. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.