Étude du pembrolizumab et de l'olaparib dans le cancer des voies biliaires

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. Les patients doivent avoir reçu 1 ligne de traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique ou résécable (c.-à-d. les patients peuvent avoir reçu de la gemcitabine adjuvante puis ultérieurement un traitement à base de platine pour une maladie métastatique récurrente)
4. Confirmation histologique d'un cholangiocarcinome se manifestant par un cancer intrahépatique, extrahépatique ou de la vésicule biliaire. Les patients atteints d'un cancer ampullaire sont exclus.
5. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
6. Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1. Sujets pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du promoteur-investigateur. Les sujets chez qui une biopsie n'est pas médicalement possible ou sûre peuvent être inclus dans l'étude avec l'accord de l'investigateur principal.
7. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.

8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1. Tous les laboratoires de dépistage seront effectués dans les 28 jours suivant l'inscription.

   Tableau 1 : Fonction organique adéquate Valeurs de laboratoire Système Valeur de laboratoire Hématologique Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /μL Plaquettes ≥ 100 000 / μL Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation ) Rénal Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU

   ≥ 50 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel Bilirubine hépatique totale sérique ≤ 2,0 X LSN AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3,0 X LSN OU

   ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques Albumine > 2,5 mg/dL Coagulation International Normalized Ratio (INR) ou Prothrombin Time (PT)

   Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

   ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

9. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
10. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de médicament à l'étude (section de référence à l'annexe 3). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
11. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents d'anaphylaxie à l'olaparib
2. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
3. Une femme en âge de procréer (WOCBP) qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la 1ère dose de traitement (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
4. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
5. A une hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
6. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

7. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   REMARQUE : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.

   REMARQUE : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

8. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
9. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
11. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
13. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur du site.
14. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
17. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
18. A une hépatite B active connue sans traitement contre le VHB (l'infection par le VHB avec un traitement contre le VHB en cours est autorisée) ; l'infection chronique par l'hépatite C est autorisée. Tout patient recevant un traitement contre le VHC doit attendre au moins 14 jours après la fin du traitement contre le VHC avant de commencer le traitement de l'étude. Aucun patient ne doit recevoir de traitement contre le VHC pendant qu'il reçoit le traitement de l'étude. Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.