HEC68498在晚期难治性实体瘤患者中的临床研究

纳入标准：

（一）对象对象

1. 18周岁≤年龄≤70周岁，不分性别；

2. 经细胞学或组织学检查证实为各种类型的晚期实体瘤患者。

   剂量递增试验阶段：包括乳腺癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤等； 扩展试验阶段：仅限于HR+/HER2-、三阴性、乳腺癌、结直肠癌和神经内分泌肿瘤患者，HR+/HER2-和结直肠癌患者需要基因检测（血液和/或肿瘤组织）PIK3CA突变已经确认。 三阴性乳腺癌患者需要进行基因检测（血液和/或肿瘤组织）以确认 PIK3CA / PTEN- 突变。

3. 至少需要标准治疗失败或没有标准治疗。 治疗失败的定义： a.治疗期间或治疗后疾病进展必须有明确的影像学或临床证据； b. 由于无法忍受的反应而退出治疗。
4. 根据实体瘤评价标准（RECIST 1.1），至少有一处可测量病灶。
5. 缓解既往化疗、激素治疗、靶向治疗、放疗或手术治疗的毒性反应（按CTCAE v5.0分级≤1脱发除外）
6. ECOG评分为0或1（ECOG评分标准见附件2）；
7. 预期生存时间≥12周；

(2)受试者必须具有适当的器官功能

1. 血常规：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥75×109/L；血红蛋白（Hb）≥90克/升；接受过造血细胞集落刺激生长因子（如G-CSF、GM-CSF）或未接受过输血。 如果在入组前立即使用促红细胞生成素或促红细胞生成素治疗，则可以维持。
2. 肝功能：ALT和AST≤2.5×ULN（对于肝转移患者，ALT和AST可放宽至≤5.0×ULN）；血清胆红素 ≤ 1.5 × ULN；

3. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN；或根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 60 mL / min：

   尿常规尿蛋白≤1+；如果尿常规尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白定量小于1克。

4. 电解质：LLN≤血钾≤ULN；
5. 凝血功能：国际标准比值（INR）≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间 (APTT) ≤ 1.5 × ULN；凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 × ULN；

排除标准：

(1)既往治疗史

1. 既往接受过 PI3K 抑制剂、mTOR 抑制剂（如依维莫司）或 AKT 抑制剂治疗。
2. 首次给药前4周内接受过靶向治疗或≤5×药物半衰期的患者（如规定药物半衰期按5倍半衰期计算，否则按4周计算）；

3. 首次给药前4周内接受过化疗、激素抗肿瘤治疗、免疫治疗或大手术的患者。

   注意：如果先前的治疗是亚硝基脲或丝裂霉素，则必须在第一种研究药物给药前至少 6 周停止治疗。

4. 首次给药前 4 周内接受过放射治疗的患者。
5. 首次用药前4周内接受过临床试验药物治疗，或正在接受其他临床试验药物治疗；

(2)疾病及手术史

1. 需要当前治疗的 CNS 转移或不受控制的 CNS 转移；或 CNS 转移得到证实，但治疗后超过 4 周仍不稳定；
2. 脊髓受压、癌性脑膜炎或脑膜炎患者；
3. 目前确诊为I型或II型糖尿病或空腹血糖>6.7 mmol/L，或HbA1c>7%；
4. 高血压患者经两种或两种以上药物控制，或未控制的高血压（收缩压>140mmHg或舒张压>90mmHg）；
5. 左心室射血分数 (LVEF) <50%；男性QTcF>450 ms，女性QTcF>470 ms（QTcF使用Fridericia的校正公式计算QTcF = QT/RR 0.33）；任何有明显临床意义的室性心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动、扭转性室性心动过速或频发室性早搏、先天性QT间期延长综合征）。
6. 影响口服药物的多种因素（如吞咽困难、慢性腹泻、肠梗阻等）；
7. 有明显消化道出血倾向的患者，包括：局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性；首次用药前2个月内有黑便、呕吐病史者；研究人员认为消化过程中可能会发生大出血