Клиническое исследование HEC68498 у пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями

Критерии включения:

（1）Целевые предметы

1. 18 лет ≤ возраст ≤ 70 лет, независимо от пола;

2. Пациенты с различными типами запущенных солидных опухолей, подтвержденных цитологическим или гистологическим исследованием.

   Фаза испытания с повышением дозы: включая рак молочной железы, колоректальный рак, нейроэндокринные опухоли и др.; Расширенная фаза исследования: ограничивается пациентами с HR+/HER2-, тройными негативными опухолями молочной железы, колоректальными и нейроэндокринными опухолями, а пациентам с HR+/HER2- и колоректальным раком требуется генетическое тестирование (кровь и/или опухолевая ткань) Мутации PIK3CA были подтверждены. Пациенткам с тройным негативным раком молочной железы необходимо генетическое тестирование (кровь и/или опухолевая ткань) для подтверждения мутаций PIK3CA/PTEN-.

3. Требуется как минимум неэффективность стандартного лечения или отсутствие стандартного лечения. Определение неэффективности лечения: а. Прогрессирование заболевания во время или после лечения должно иметь четкое визуализирующее или клиническое подтверждение; б. Прекращение лечения из-за непереносимой реакции.
4. В соответствии с критериями оценки солидной опухоли (RECIST 1.1) имеется по крайней мере одно измеримое поражение.
5. Избавиться от предшествующей химиотерапии, гормональной терапии, таргетной терапии, лучевой терапии или хирургического лечения токсических реакций (в соответствии с классом CTCAE v5.0 ≤ 1, кроме выпадения волос)
6. Оценка ECOG равна 0 или 1 (см. Приложение 2 для критериев оценки ECOG);
7. Ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;

(2) Субъект должен иметь правильную функцию органа

1. Анализ крови: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л; тромбоциты (ПЛТ) ≥ 75×109/л; гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; Получали гемопоэтические клеточные колониестимулирующие факторы роста (например, G-CSF, GM-CSF) или не получали переливания крови. Терапию эритропоэтином или эритропоэтином можно продолжать, если она применяется непосредственно перед включением в исследование.
2. Функция печени: АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН (для пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ могут быть снижены до ≤ 5,0 × ВГН); билирубин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН;

3. Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; или клиренс креатинина (КрCl) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта:

   Моча обычный белок мочи ≤ 1+; если обычный белок мочи в моче ≥ 2+, количественный анализ белка в моче за 24 часа составляет менее 1 г.

4. Электролит: НГН ≤ калия в крови ≤ ВГН;
5. Коагуляционная функция: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;

Критерий исключения:

(1) предыдущая история лечения

1. Ранее лечились ингибиторами PI3K, ингибиторами mTOR (такими как эверолимус) или ингибиторами AKT.
2. Пациенты, получавшие таргетную терапию в течение 4 недель до первой дозы или ≤ 5 × период полувыведения препарата (если указан период полувыведения препарата, он рассчитывается как 5-кратный период полувыведения, в противном случае — 4 недели);

3. Пациенты, получившие химиотерапию, гормональную противоопухолевую терапию, иммунотерапию или серьезные хирургические вмешательства в течение 4 недель до первой дозы.

   Примечание: если предыдущее лечение было нитромочевиной или митомицином, лечение должно быть прекращено по крайней мере за 6 недель до введения первого исследуемого препарата.

4. Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы.
5. Получили лекарственное лечение в рамках клинических испытаний в течение 4 недель до первого лекарства или проходят другое лекарственное лечение в клинических испытаниях;

(2) История болезни и операции

1. метастазы в ЦНС, требующие текущего лечения, или неконтролируемые метастазы в ЦНС; или подтвержденные метастазы в ЦНС, но не стабильные в течение более 4 недель после лечения;
2. Пациенты со сдавлением спинного мозга, раковым менингитом или менингитом;
3. В настоящее время диагностирован сахарный диабет I или II типа или уровень глюкозы в крови натощак > 6,7 ммоль/л, или HbA1c > 7%;
4. Пациенты с артериальной гипертензией, контролируемой двумя или более препаратами, или неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст.);
5. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; QTcF > 450 мс у мужчин, QTcF > 470 мс у женщин (QTcF рассчитывается по поправочной формуле Фридериции QTcF = QT/RR 0,33); любое помещение с очевидным клиническим значением История аритмии (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, торсионная желудочковая тахикардия или частая желудочковая экстрасистолия, врожденный синдром удлиненного интервала QT).
6. Множественные факторы, влияющие на прием пероральных препаратов (например, неспособность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.);
7. Пациенты с явной тенденцией к желудочно-кишечным кровотечениям, включая следующие: местные активные язвенные поражения и положительный результат в кале на скрытую кровь; те, у кого в анамнезе мелена и рвота в течение 2 месяцев до первого лекарства; исследователи считают, что пищеварение может произойти сильное кровотечение