Klinische Studie zu HEC68498 bei Patienten mit fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

（1）Zielthemen

1. 18 Jahre ≤ Alter ≤ 70 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;

2. Patienten mit verschiedenen Arten von fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch zytologische oder histologische Untersuchung bestätigt wurden.

   Dosiseskalationstestphase: u. a. Brustkrebs, Darmkrebs, neuroendokrine Tumore etc.; Erweiterte Versuchsphase: beschränkt auf Patienten mit HR+/HER2-, triple-negativen, Brust-, kolorektalen und neuroendokrinen Tumoren, und Patienten mit HR+/HER2- und kolorektalem Karzinom benötigen Gentests (Blut und/oder Tumorgewebe) PIK3CA-Mutationen wurden bestätigt. Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs benötigen Gentests (Blut und/oder Tumorgewebe), um PIK3CA/PTEN-Mutationen zu bestätigen.

3. Erfordert mindestens Standardbehandlungsversagen oder keine Standardbehandlung. Definition von Therapieversagen: a. Das Fortschreiten der Krankheit während oder nach der Behandlung muss eindeutig bildgebend oder klinisch nachgewiesen sein; B. Abbruch der Behandlung aufgrund einer nicht tolerierbaren Reaktion.
4. Gemäß den Bewertungskriterien für solide Tumore (RECIST 1.1) liegt mindestens eine messbare Läsion vor.
5. Befreiung von vorheriger Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichteter Therapie, Strahlentherapie oder chirurgischer Behandlung von toxischen Reaktionen (gemäß CTCAE v5.0 Einstufung ≤ 1 außer Haarausfall)
6. ECOG-Score ist 0 oder 1 (siehe Anhang 2 für ECOG-Score-Kriterien);
7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;

(2) Der Proband muss über eine ordnungsgemäße Organfunktion verfügen

1. Blutroutine: absolute Neutrophile (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L; Blutplättchen (PLT) ≥ 75 × 109 / l; Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g / l; Hämatopoetische Zellkolonie-stimulierende Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF) erhalten oder keine Bluttransfusionen erhalten haben. Erythropoetin oder eine Erythropoetin-Therapie können aufrechterhalten werden, wenn sie unmittelbar vor der Aufnahme angewendet werden.
2. Leberfunktion: ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen können ALT und AST auf ≤ 5,0 × ULN gesenkt werden); Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN;

3. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 60 ml/min berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel:

   Urin routinemäßiges Protein im Urin ≤ 1+; wenn das Urin-Routine-Protein im Urin ≥ 2+ ist, beträgt eine Proteinquantifizierung im 24-Stunden-Urin weniger als 1 g.

4. Elektrolyt: LLN ≤ Blutkalium ≤ ULN;
5. Gerinnungsfunktion: international standardisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;

Ausschlusskriterien:

(1) Vorgeschichte der Behandlung

1. Vorher mit PI3K-Inhibitoren, mTOR-Inhibitoren (wie Everolimus) oder AKT-Inhibitoren behandelt wurden.
2. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine gezielte Therapie erhalten haben oder ≤ 5 × Halbwertszeit des Arzneimittels (wenn die Halbwertszeit des Arzneimittels angegeben ist, wird sie als 5-fache Halbwertszeit berechnet, ansonsten 4 Wochen);

3. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Chemotherapie, eine hormonelle Antitumortherapie, eine Immuntherapie oder eine größere Operation erhalten haben.

   Hinweis: Wenn die vorherige Behandlung Nitrosoharnstoff oder Mitomycin war, muss die Behandlung mindestens 6 Wochen vor Verabreichung des ersten Studienmedikaments abgebrochen werden.

4. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie erhalten haben.
5. innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikation eine medikamentöse Behandlung in klinischen Studien erhalten haben oder eine andere medikamentöse Behandlung in klinischen Studien erhalten;

(2) Krankheits- und Operationsgeschichte

1. ZNS-Metastasen, die eine laufende Behandlung erfordern oder unkontrollierte ZNS-Metastasen; oder ZNS-Metastasen bestätigt, aber nicht länger als 4 Wochen nach der Behandlung stabil;
2. Patienten mit Rückenmarkskompression, krebsartiger Meningitis oder Meningitis;
3. Derzeit diagnostiziert mit Typ-I- oder Typ-II-Diabetes oder Nüchtern-Blutzuckerspiegel > 6,7 mmol / L oder HbA1c > 7%;
4. Patienten mit Bluthochdruck, der durch zwei oder mehr Medikamente kontrolliert wird, oder unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg);
5. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %; QTcF > 450 ms für Männer, QTcF > 470 ms für Frauen (QTcF wird mit Fridericias Korrekturformel QTcF = QT / RR 0,33 berechnet); jeder Raum mit offensichtlicher klinischer Bedeutung Vorgeschichte von Arrhythmie (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, torsionale ventrikuläre Tachykardie oder häufige ventrikuläre Extrasystolen, angeborenes verlängertes QT-Intervall-Syndrom).
6. Mehrere Faktoren, die die orale Medikation beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss usw.);
7. Patienten mit einer deutlichen Tendenz zu gastrointestinalen Blutungen, einschließlich der folgenden: lokale aktive Ulkusläsionen und positives okkultes Blut im Stuhl; diejenigen mit einer Vorgeschichte von Meläna und Erbrechen innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Medikation; Forscher gehen davon aus, dass bei der Verdauung größere Blutungen auftreten können