Klinisk undersøgelse af HEC68498 hos patienter med avancerede refraktære solide tumorer

Inklusionskriterier:

（1）Mål emner

1. 18 år ≤ alder ≤ 70 år, uanset køn;

2. Patienter med forskellige typer fremskredne solide tumorer bekræftet ved cytologisk eller histologisk undersøgelse.

   Dosiseskaleringstestfase: inklusive brystkræft, kolorektal cancer, neuroendokrine tumorer osv.; Udvidet forsøgsfase: begrænset til patienter med HR + / HER2-, triple-negative, bryst-, kolorektale og neuroendokrine tumorer, og patienter med HR + / HER2- og kolorektal cancer har brug for genetisk testning (blod og / eller tumorvæv) PIK3CA mutationer er blevet bekræftet. Patienter med tredobbelt negativ brystkræft har brug for genetisk testning (blod og/eller tumorvæv) for at bekræfte PIK3CA/PTEN-mutationer.

3. Kræver mindst standardbehandlingssvigt eller ingen standardbehandling. Definition af behandlingssvigt: a. Sygdomsprogression under eller efter behandling skal have klare billeddannelser eller kliniske beviser; b. Afbrydning fra behandling på grund af utålelig respons.
4. Ifølge kriterierne for evaluering af solide tumorer (RECIST 1.1) er der mindst én målbar læsion.
5. Lindre fra tidligere kemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, strålebehandling eller kirurgisk behandling af toksiske reaktioner (ifølge CTCAE v5.0 graduering ≤ 1 undtagen hårtab)
6. ECOG-score er 0 eller 1 (se bilag 2 for ECOG-scorekriterier);
7. Forventet overlevelsestid ≥ 12 uger;

(2) Forsøgspersonen skal have en korrekt organfunktion

1. Blodrutine: absolut neutrofil (ANC) ≥ 1,5 × 109 / L; blodplade (PLT) ≥ 75 x 109/L; hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/l; Har fået hæmatopoietiske cellekolonistimulerende vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF) eller har ikke modtaget blodtransfusioner. Behandling med erytropoietin eller erytropoietin kan opretholdes, hvis den anvendes umiddelbart før indskrivning.
2. Leverfunktion: ALAT og ASAT ≤ 2,5 × ULN (for patienter med levermetastaser kan ALAT og ASAT afslappes til ≤ 5,0 × ULN); serum bilirubin ≤ 1,5 × ULN;

3. Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 60 ml/min beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen:

   Urin rutine urinprotein ≤ 1+; hvis urin rutine urinprotein ≥ 2+, er en 24-timers urinprotein kvantificering mindre end 1 g.

4. Elektrolyt: LLN ≤ blodkalium ≤ ULN;
5. Koagulationsfunktion: internationalt standardiseret forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN; aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN;

Ekskluderingskriterier:

(1) tidligere behandlingshistorie

1. Har tidligere været behandlet med PI3K-hæmmere, mTOR-hæmmere (såsom everolimus) eller AKT-hæmmere.
2. Patienter, der har modtaget målrettet behandling inden for 4 uger før den første dosis eller ≤ 5 × lægemiddelhalveringstid (hvis lægemidlets halveringstid er angivet, beregnes den som 5 gange halveringstiden, ellers 4 uger);

3. Patienter, der har modtaget kemoterapi, hormonal antitumorbehandling, immunterapi eller større operation inden for 4 uger før første dosis.

   Bemærk: Hvis den tidligere behandling var nitrosourea eller mitomycin, skal behandlingen seponeres mindst 6 uger før det første studielægemiddel administreres.

4. Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før første dosis.
5. Har modtaget lægemiddelbehandling i klinisk afprøvning inden for 4 uger før første medicinering, eller modtager anden lægemiddelbehandling i klinisk forsøg;

(2) Sygdomshistorie og kirurgi

1. CNS-metastaser, der kræver aktuel behandling eller ukontrollerede CNS-metastaser; eller CNS-metastaser bekræftet, men ikke stabile i mere end 4 uger efter behandling;
2. Patienter med rygmarvskompression, cancermeningitis eller meningitis;
3. I øjeblikket diagnosticeret med type I eller type II diabetes eller fastende blodsukkerniveauer > 6,7 mmol/L eller HbA1c > 7 %;
4. Patienter med hypertension kontrolleret af to eller flere lægemidler eller ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 140 mmHg eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg);
5. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%; QTcF> 450 ms for mænd, QTcF> 470 ms for kvinder (QTcF beregnes ved hjælp af Fridericias korrektionsformel QTcF = QT / RR 0,33); ethvert rum med åbenlys klinisk betydning Arytmi i anamnese (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsionsventrikulær takykardi eller hyppige ventrikulære præmature slag, medfødt forlænget QT-intervalsyndrom).
6. Flere faktorer, der påvirker oral medicin (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré og tarmobstruktion osv.);
7. Patienter med en klar tendens til gastrointestinal blødning, herunder følgende: lokale aktive ulcuslæsioner og positivt fækalt okkult blod; dem med en historie med melena og opkastning inden for 2 måneder før den første medicin; forskere mener, at fordøjelsen kan forekomme Større blødninger