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作为 COPD 生物标志物的唾液拉曼分析 (CORSAI)

2022年3月22日 更新者：Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus

COPD 患者唾液的拉曼分析作为新的生物标志物：基于 AI 的疾病监测和管理点

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是一种使人衰弱的慢性肺部综合症，会导致 20% 的病例加速肺功能下降和死亡。 大多数情况下，不坚持治疗会导致症状增加、死亡率、无能力和治疗失败，从而极大地影响与 COPD 相关的管理成本。 现有的 COPD 诊断程序有效且快速。 相反，急性治疗和随后的疾病管理严格取决于目前对三个因素的漫长而复杂的识别过程：COPD 表型、对所选治疗的依从性和恶化事件的可能性。 临床医生需要了解这些因素才能对患者进行分层并个性化治疗和康复程序，以启动有效的疾病管理。 拉曼光谱在唾液上的应用，代表了一种易于收集和高度信息化的生物流体，已经被提议用于不同的感染、神经和癌症疾病，在诊断和监测领域取得了有希望的结果。 在这个项目中，我们建议对从 COPD 患者唾液中收集的拉曼光谱进行深度学习分析，并结合其他临床数据开发一个能够提供有关 COPD 表型、依从性和恶化风险的快速和敏感信息的系统。 这将支持临床医生个性化 COPD 疗法和治疗，并监测其有效性。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

该项目的主要目标是创建和验证一种基于唾液拉曼光谱 (RS) 分析的新方法，以优化和个性化管理慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者。 临床仪器数据与 RS 方法的结合将通过对患者进行适当的分层来提高临床实践的质量，即早期识别 COPD 表型、随后进行精确治疗、评估潜在的恶化风险和坚持治疗。 通过将仪器和 RS 测量与人工智能 (AI) 相结合，可以预测患者的 COPD 表型，从而有效地引导医疗保健系统的资源。 这项工作的可行性通过使用灵敏、快速和小型化的 RS 得到证实，该 RS 由非专业人员使用，并用于在可访问的生物流体上创建护理点 (POC)。 通过学术、临床研究和行业的合作，实现了临床前、临床和大数据管理领域的多学科方法。

从未满足的临床需求着手，CORSAI 将在生物医学研究、临床研究、数据科学之间建立紧密联系，以将 PM 整合到临床实践中，并在参与国及其他国家产生伦理、法律和社会影响。 主要目标是从 COPD 患者的唾液中收集 RS 信号，使用 GERA 仪器表征严重程度阶段和表型，以及相应的 CTRL 和哮喘患者 (AsP)。 数据集的创建和关联将导致特定目标的实现：I) 识别特定的 COPD、CTRL 和 AsP RF； II) 通过唾液中的药物信号监测治疗依从性； III) 基于与仪器 GERA 数据相关的 RF 的 COPD 表型定义； IV) 康复过程和效果的监测； V) 与特定 COPD 患者的高恶化风险相关； VI) 从 RS 数据库创建分类模型； VII) 高性能计算在数据分析中的应用； VIII) 将便携式 RS 集成为 POC。 CORSAI 的新颖之处在于先进的方法，得益于便携式仪器，它可以带到床边。 用于唾液收集的微创程序和拉曼采集的速度代表了相关优势，允许连续监测患者对治疗的依从性，以及现代鉴别具有高恶化率的 COPD 表型。 该项目的可行性与生物样本和拟议技术直接相关，已经在临床环境中进行了测试19：i）容易收集和储存唾液，适合临床场景； ii) 最少的样品制备和便携式设备使非专业人员能够使用 POC，并具有 AI 远程决策指导。

样本收集：所有选定受试者的唾液收集将按照 Salivette (SARSTEDT) 制造商的说明进行。 为了限制与 COPD 无关的唾液含量的可变性，将在固定时间从所有受试者获得唾液，在进食和刷牙后适当的滞后时间之后。 预分析参数（即 存储温度和收集和处理之间的时间），饮食和吸烟习惯将被适当记录。 简而言之，取出拭子，放入口中并咀嚼 60 秒以刺激唾液分泌。 然后将拭子以 1,000 g 离心 2 分钟，以去除细胞碎片和食物残渣。 收集的样品将储存在-80°C。

样品处理：对于拉曼分析，将每个样品的一滴滴在铝箔上，以实现表面增强拉曼散射 (SERS)。

数据收集：将使用 Aramis 拉曼显微镜（Horiba Jobin-Yvon，法国）获取 SERS 光谱，该显微镜配备了在 785 nm 下工作的激光光源，激光功率范围为 25-100%（最大功率 512 mW）。 将使用 10-30 秒之间的采集时间。 仪器将在每次分析前使用 520.7 cm-1 处的硅参考带进行校准。 拉曼光谱将从沿着从边缘到液滴中心的线图的 35 个点收集。 使用 50 倍物镜（奥林巴斯，日本）在 400 和 1600 cm-1 之间的区域获取光谱。 光谱分辨率约为 1.2 cm-1。 LabSpec 6 软件包（Horiba Jobin-Yvon，法国）将用于地图设计和光谱采集。

数据处理：所有获取的光谱将使用四次多项式基线进行拟合，并使用专用软件 LabSpec 6 按单位向量归一化。 底物的贡献将从每个光谱中去除。 验证该方法的统计分析将使用多变量分析方法进行。 将执行主成分分析 (PCA) 以减少数据维度并证明主要趋势。 前 20 个生成的主成分 (PC) 将用于分类模型、线性判别分析 (LDA)，以区分数据以最大化所选组之间的方差。 将选择最少数量的 PC 以防止数据过拟合。 留一法交叉验证和混淆矩阵检验将用于评估LDA模型的方法灵敏度、精密度和准确度。 Mann-Whitney 将在 PC 分数上执行，以验证分析组之间统计相关的差异。 相关性和偏相关性分析将使用 Spearman 检验进行，假设只有 p 值低于 0.05 的系数是有效的相关性。 统计分析将使用 Origin2018 (OriginLab, USA) 进行。

深度学习：数据集将使用深度学习模型进行分析和处理，目的是发现可用于确认和分析趋势的重要模式，并开发有关 COPD 分层的预测和决策支持。 将开发数据增强和自动超参数优化技术，以增强分类性能和提高泛化能力。 为了在预测准确性和可解释性之间取得权衡，将应用基于类激活映射 (CAM) 的方法来可视化光谱中的活动变量，以识别判别模式以提取信息最丰富的光谱特征。

UNIMIB 和 GERA 将实施一种解释机制来识别整个频谱中的活跃变量，并解释 CNN 模型的内部特征表示和数据转换管道。 UNIMIB 和 GERA 将把各种计算模块集成到一个模块化的计算管道中，用于患者分类。

研究类型

观察性的

注册 (预期的)

250

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

  • 德国
      • Bad Kissingen、德国、97688
        • 主动，不招人
        • Geratherm Respiratory GmbH
  • 意大利
      • Milano、意大利、20148
        • 招聘中
        • IRCCS Santa Maria Nascente - Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS
        • 接触：
        • 接触：
        • 副研究员：
          • Marzia Bedoni, PhD
        • 首席研究员：
          • Paolo I Banfi, MD
      • Milano、意大利
        • 主动，不招人
        • University of Milano-Bicocca
  • 拉脱维亚
      • Riga、拉脱维亚、LV1007
        • 招聘中
        • Rīga Stradiņš University
        • 接触：
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08036
        • 招聘中
        • Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、OLDER_ADULT)

接受健康志愿者

是的

有资格学习的性别

全部

取样方法

概率样本

研究人群

研究人群将从 IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS - Ospedale Santa Maria Nascente，Milano（意大利）接受治疗的初级保健诊所患者中招募； Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (IDIBAPS)，巴塞罗那，（西班牙）；里加斯特拉丁大学 (RSU)，里加（拉脱维亚）

描述

纳入标准：

  • COPD患者将被定义为FEV1/FEV <0.7的支气管扩张剂后比率。 气流受限的严重程度和表型将按照 GOLD 分级系统的描述进行定义，包括 2 级、3 级或 4 级。
  • 重叠哮喘 - COPD 将由以下因素的组合确定：哮喘和/或特应性病史、支气管扩张剂试验的可逆性、呼吸道和/或外周分泌物中显着的嗜酸性粒细胞增多、高 IgE、肺炎过敏原点刺试验阳性和高浓度的呼出一氧化氮
  • 将招募性别和年龄匹配的 HC 和 AsP（根据 2018 年全球哮喘管理和预防战略至少 6 个月的支气管​​哮喘）作为对照。

排除标准：

  • 排除标准将与阻塞性睡眠呼吸暂停、癌症、MMSE<24、距上次急性加重至少 4 周、心血管、神经和肾脏疾病，年龄 <18 岁相结合
  • 正在进行的细菌或真菌口腔感染

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

队列和干预

团体/队列
干预/治疗
哮喘-慢性阻塞性肺病重叠 (aCOPD)
50 名受哮喘-COPD 影响的受试者 在年龄和性别方面与其他招募的受试者重叠。 混合表型的诊断将通过以下因素的组合来确定：哮喘和/或特应性病史、支气管扩张剂试验的可逆性、呼吸道和/或外周分泌物中显着的嗜酸性粒细胞增多、高 IgE、点刺试验阳性对肺变应原和高浓度呼出的一氧化氮
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型
非加重性慢性阻塞性肺病 (neCOPD)
50 名受非加重性慢性阻塞性肺病影响的受试者在年龄和性别方面与其他招募的受试者具有可比性
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型
肺气肿性慢性阻塞性肺病 (eeCOPD) 频繁加重
50 名受肺气肿 COPD 频繁加重影响的受试者在年龄和性别上与其他招募的受试者具有可比性
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型
慢性支气管炎慢性阻塞性肺病 (ebCOPD) 频繁加重
50 名受慢性支气管炎频繁加重影响的 COPD 受试者在年龄和性别上与其他招募的受试者具有可比性
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型
哮喘患者 (AST)
200 名受哮喘影响的受试者在年龄和性别上与其他招募的受试者具有可比性
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型
健康受试者 (CTRL)
200 名在年龄和性别上与其他招募受试者具有可比性的健康状况良好的健康受试者
程序：数据库唾液的采集和拉曼分析
唾液将被收集和处理用于拉曼分析。 将计算收集的数据以创建分类模型

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
唾液COPD拉曼特征的鉴定
大体时间：两年
拉曼光谱将用于分析 COPD 患者的唾液，从而表征特定的 COPD 特征，突出显示哮喘患者与健康受试者之间的差异。 使用多变量分析，将测试创建分类模型的可能性。
两年
COPD患者光谱差异的表征
大体时间：两年
拉曼数据将通过比较不同实验组（COPD vs 哮喘 vs 健康受试者）的特征进行解释，确定导致主要差异的分子类别
两年
通过拉曼特征对 4 种 COPD 表型进行分层
大体时间：两年
将进行内部 COPD 类别分析，确定研究中考虑的每种表型的特定拉曼特征。 将进行多变量分析，评估创建能够根据唾液分析进行快速诊断的分类模型的可能性
两年
监测治疗依从性和效果
大体时间：两年
拉曼数据将与临床参数相关联，识别隐藏的趋势和两个调查因素之间的关系。 特别是，将根据唾液拉曼特征的变化来评估完全和缺失治疗依从性的影响
两年
恶化指数的确定
大体时间：两年
与频繁发作患者相关的拉曼信号将通过线性判别分析计算，获得与发作事件相关的系数。 这样，将创建一个可测量的参数，以监测和潜在地预测恶化事件
两年
便携式拉曼光谱仪在护理点的应用
大体时间：三年
之前成果中创建的所有数据、数据库和分类模型都将集成到便携式拉曼仪器中，该仪器将直接应用于新的 patinets，以测试该方法的可靠性。 同时，新的数据将用于训练模型，在准确度、精确度、灵敏度和特异性方面增加判别力
三年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus

合作者

Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer
University of Milano Bicocca
Riga Stradins University
Geratherm Respiratory GmbH

调查人员

  • 学习椅：Marzia Bedoni, PhD、Fondazione Don Carlo Gnocchi ONLUS, Laboratory of Nanomedicine and Clinical Biophotonics
  • 首席研究员：Paolo I Banfo, MD、Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2022年2月1日

初级完成 (预期的)

2023年11月30日

研究完成 (预期的)

2025年1月1日

研究注册日期

首次提交

2020年11月9日

首先提交符合 QC 标准的

2020年11月9日

首次发布 (实际的)

2020年11月16日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2022年4月4日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2022年3月22日

最后验证

2022年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • FDG_RamanSaliva_COPD_CORSAI
  • ERAPERMED2021-383_CORSAI (OTHER_GRANT：ERA PerMed joint transnational call)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

未定

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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