Venetoclax、Ibrutinib、Prednisone、Obinutuzumab 和 Revlimid 联合 Polatuzumab (ViPOR-P) 治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤

• 纳入标准：

• 患者必须具有经 NCI 病理学实验室证实的组织学或细胞学证实的 B 细胞淋巴瘤，具体如下：

  • 侵袭性 B 细胞淋巴瘤：包括 DLBCL 和亚型、转化淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤，以及具有 MYC 和/或 BCL2 和/或 BCL6 重排的高级 B 细胞淋巴瘤。

  • 惰性 B 细胞淋巴瘤：以下情况除外：

    • MCL 被排除在外，因为与其他非霍奇金淋巴瘤相比，venetoclax 的肿瘤溶解综合征 (TLS) 风险增加，并且需要增加 venetoclax 的剂量。
    • 与其他非霍奇金淋巴瘤相比，CLL/SLL 被排除在外，因为 FDA 批准的维奈托克用于复发性 CLL/SLL 的替代剂量和 CLL/SLL 的 TLS 风险增加。

注意：患有已知活动性 CNS 淋巴瘤的患者不符合条件。

• 在至少 1 个先前治疗方案后复发和/或难治性疾病，如下：

  • 侵袭性 B 细胞淋巴瘤：在至少 1 种既往含蒽环类药物治疗方案后复发和/或难治
  • 惰性 B 细胞淋巴瘤：在至少 1 种既往含抗 CD20 抗体的治疗方案后复发和/或难治。
• 患者必须具有可通过临床检查（即可触及的淋巴结肿大、可测量的皮肤损伤等）、实验室评估（即通过形态学、细胞学或流式细胞术检测淋巴瘤累及骨髓或外周血）和/或影像学（可测量的淋巴瘤）可评估的疾病CT 或 MRI 上的淋巴结或肿块和/或 PET 上可评估的 FDG 亲和性病变）。

注：除非在放射治疗后这些病变中记录了明确的肿瘤进展，否则已被照射的病变不能包括在肿瘤评估中。

-年龄大于等于18岁

注意：因为目前没有关于将 polatuzumab 与 venetoclax、ibrutinib、obinutuzumab、prednisone 和 Revlimid 联合用于患者的剂量或不良事件数据

• ECOG 体能状态小于或等于 2。

• 如下定义的足够的器官和骨髓功能，除非功能障碍继发于淋巴瘤：

  • 中性粒细胞绝对计数* 大于或等于 1,000/mcL
  • 血红蛋白* 大于或等于 8 g/dL
  • 血小板大于或等于 75,000/mcL
  • 对于未接受抗凝治疗的患者，INR 小于或等于 1.5 X 机构正常上限 (ULN)
  • PTT/aPTT 小于或等于 1.5 X 机构 ULN 正常值，除非研究者认为 aPTT 由于狼疮抗凝物阳性而升高，或者在没有狼疮阳性的情况下已排除显着出血风险抗凝物
  • 总胆红素小于或等于机构 ULN 的 1.5 倍（或小于或等于机构 ULN 的 3 倍）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) 小于或等于 3 X 机构 ULN
  • 血清肌酐小于或等于 2.0 mg/dL；要么
  • 肌酐清除率大于或等于 30 mL/min/1.73 m2 肌酐水平高于 2 mg/dL 的患者

注意：Cr Cl 将使用临床实验室中的 24 小时肌酐清除率或 eGRF 进行计算

• 为了满足资格参数，将允许进行红细胞输注和使用 G-CSF。

  • 已知包括 Revlimid 在内的免疫调节药物 (IMiD) 具有致畸作用，并且使用 polatuzumab、venetoclax 和 ibrutinib 可以观察到潜在的胚胎-胎儿危害。 不知道 obinutuzumab 对发育中人胎儿的影响。 由于这些原因，有生育能力的女性和男性必须同意使用下文所述的充分避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

    • 对于有生育能力的女性：

      • 同意保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率低于 1% 的避孕方法，如下所述。
      • 同意在以下指定的时间内不捐献卵子。
      • 有生育能力的女性受试者 (FCBP) 必须在 10-14 天内和 24 小时内再次进行敏感度至少为 25 mIU/mL 的血清或尿液妊娠试验阴性，然后才能为第 1 周期开出 Revlimid（处方必须在Revlimid REMSTM 要求的 7 天）并且必须承诺继续禁欲异性性交或开始使用两种可接受的节育方法，一种高效方法和一种额外有效的方法，至少在她开始服用 Revlimid 前 28 天FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试。
      • 如果一名妇女处于月经初潮后，未达到绝经后状态（除绝经外无其他原因的连续闭经大于或等于 12 个月），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）。
      • 每年失败率低于 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
      • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

    • 对于男士：

      • 同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：
      • 对于有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，这些方法共同导致每年的失败率低于 1%，如下所述。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
      • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用下文所述的避孕套以避免暴露胚胎。
      • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

  • 避孕要求

    • 时间范围/研究药物（治疗前/治疗期间）-女性/男性（给药前/给药期间的时间范围）：

      --- 治疗前/治疗期间/所有药物；女性——治疗前 28 天开始；男子 - 从第 1 天开始

    • 时间范围/研究药物（治疗后）-女性/男性（最后一次给药后的时间范围）：

      • 治疗后/Venetoclax；女性 - 90 天；男性 - 90 天
      • 治疗后/依鲁替尼；女性 - 3 个月；男性 - 3 个月
      • 治疗后/Obinutuzumab；女性 - 18 个月；男性 - 6 个月
      • 后处理/Revlimid；女性 - 28 天；男性 - 28 天
      • 治疗后/Polatuzumab；女性 - 3 个月；男性 - 5 个月
  • 所有研究参与者都必须注册到强制性 Revlimid REMSTM 计划，并且愿意并能够遵守 Revlimid REMSTM 的要求。 注意：具有生殖潜力的女性必须按照 Revlimid REMSTM 计划的要求遵守预定的妊娠测试。
  • 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

• 以下限制适用于研究药物首次给药前的当前或既往抗癌治疗：

  • 正在积极接受任何其他研究药物的患者。
  • 2 周内出现任何化疗或抗癌抗体。 注意：在 2 周的清除期内，允许在入组前进行短期皮质类固醇或姑息性 XRT 疗程。
  • 10 周内的放射性或毒素免疫偶联物。
  • 先前使用一种以上的其他研究药物（即 polatuzumab、venetoclax、ibrutinib 或 Revlimid）进行的治疗，不包括先前的泼尼松或抗 CD20 抗体治疗。
  • 在 6 个月内进行过同种异体干细胞（或其他器官）移植或在 28 天内有任何活动性移植物抗宿主病或需要免疫抑制剂的证据。
  • 由于先前进行的抗癌治疗、手术或程序，未从不良事件中恢复（即小于或等于 1 级或基线）。 注：例外情况包括未考虑将受试者置于 PI 意见中不可接受的参与风险的事件（例如，脱发）。
• 需要使用华法林的患者被排除在外，因为潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露。

• 如前所述，需要以下药物来首次服用维奈托克或伊布替尼的患者被排除在外：

  • 7 天内使用强 CYP3A 抑制剂
  • 7 天内强效 CYP3A 诱导剂

注意：应谨慎使用中度 CYP3A 抑制剂和诱导剂，并尽可能使用替代药物。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下可能会限制对结果的解释或可能会根据研究者的判断增加患者风险的疾病：

  • 有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或不受控制的心律失常
  • 不受控制和/或有症状的甲状腺疾病
  • 参加研究时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院（与完成抗生素疗程有关）的重大感染发作) 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内；

  • 具有临床意义的肝病病史，包括病毒性或其他肝炎、当前酗酒或肝硬化；以及活动性 HBV 或 HCV 感染：

    • HCV 抗体呈阳性的患者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测为 HCV 阴性才有资格参加研究
    • 如果无法检测到 HBV DNA（即未检测到拷贝数/mL 或 IU/mL），则可能包括隐匿性或既往 HBV 感染（定义为阳性总乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 和阴性 HBsAg）的患者。 这些患者必须愿意在治疗期间和完成研究治疗后至少 12 个月内每月接受一次 DNA 检测。
  • 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的情况
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
• 孕妇或打算在研究期间怀孕的女性被排除在本研究之外，因为 Revlimid 具有已知的致畸作用，而 polatuzumab、venetoclax、ibrutinib 和 obinutuzumab 是具有致畸或流产作用潜力的药物。 由于母体接受这些药物治疗后，哺乳期婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，因此如果母体在研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV 阳性患者不符合资格，因为可能与维奈托克、伊布替尼和 Revlimid 以及联合抗逆转录病毒疗法发生药代动力学相互作用。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究。
• 基于实验室评估的活动性肿瘤溶解综合征的证据
• 第 1 周期开始前 6 周内的近期大手术史，第 1 天，诊断除外

• 可能影响方案依从性或结果解释的其他活动性恶性肿瘤病史

  • 具有根治性基底细胞癌或鳞状细胞癌或 1 期皮肤黑色素瘤以及任何原位癌病史的患者符合条件。
  • 已接受治愈性治疗的恶性肿瘤患者也符合条件。 研究者可酌情包括在入组前未接受积极治疗的记录缓解的个体。
• 已知对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉布立酶过敏；或者，已知对任何研究药物过敏