Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab und Revlimid in Kombination mit Polatuzumab (ViPOR-P) bei rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes B-Zell-Lymphom haben, das vom Labor für Pathologie, NCI, wie folgt bestätigt wurde:

  • Aggressives B-Zell-Lymphom: umfasst DLBCL und Subtypen, transformiertes Lymphom, Burkitt-Lymphom sowie hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und/oder BCL2- und/oder BCL6-Umlagerung(en).

  • Indolentes B-Zell-Lymphom: mit folgenden Ausnahmen:

    • MCL ist aufgrund des erhöhten Risikos eines Tumorlysesyndroms (TLS) mit Venetoclax im Vergleich zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen und der Notwendigkeit einer Erhöhung der Dosis von Venetoclax und einer Dosiseskalation ausgeschlossen.
    • CLL/SLL ist aufgrund einer alternativen Dosierung von von der FDA zugelassenem Venetoclax für rezidivierende CLL/SLL und einem erhöhten TLS-Risiko bei CLL/SLL im Vergleich zu anderen Non-Hodgkin-Lymphomen ausgeschlossen.

HINWEIS: Patienten mit bekanntermaßen aktivem ZNS-Lymphom sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Rezidivierende und/oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 1 vorangegangenem Behandlungsschema, wie folgt:

  • Aggressives B-Zell-Lymphom: Rückfall nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 1 vorangegangenen anthrazyklinhaltigen Behandlung
  • Indolentes B-Zell-Lymphom: Rückfall nach und/oder refraktär gegenüber mindestens 1 vorangegangenen Anti-CD20-Antikörper-haltigen Behandlung.
• Die Patienten müssen eine auswertbare Krankheit durch klinische Untersuchung (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.), Laborbeurteilung (d. h. Lymphombeteiligung des Knochenmarks oder des peripheren Bluts durch Morphologie, Zytologie oder Durchflusszytometrie) und/oder Bildgebung (messbar) aufweisen Lymphknoten oder Raumforderungen im CT oder MRT und/oder auswertbare FDG-avide Läsionen im PET).

HINWEIS: Bestrahlte Läsionen können nicht in die Tumorbeurteilung einbezogen werden, es sei denn, es wurde eine eindeutige Tumorprogression in diesen Läsionen nach der Strahlentherapie dokumentiert.

-Alter größer als oder gleich 18 Jahre

HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Polatuzumab in Kombination mit Venetoclax, Ibrutinib, Obinutuzumab, Prednison und Revlimid bei Patienten verfügbar sind

• ECOG-Leistungsstatus kleiner oder gleich 2.

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, es sei denn, die Dysfunktion ist sekundär zu einem Lymphom:

  • absolute Neutrophilenzahl* größer oder gleich 1.000/mcL
  • Hämoglobin* größer oder gleich 8 g/dL
  • Blutplättchen größer oder gleich 75.000/μl
  • INR kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten
  • PTT/aPTT kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des Normalwerts der Einrichtung, es sei denn, nach Ansicht des Prüfarztes ist die aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Antikoagulans erhöht oder ein signifikantes Blutungsrisiko wurde ohne positiven Lupus ausgeschlossen Antikoagulanzien
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des institutionellen ULN (oder kleiner oder gleich dem 3-fachen des institutionellen ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, identifiziert durch eine isolierte unkonjugierte Hyperbilirubinämie, ohne andere Anzeichen einer Leberfunktionsstörung und/oder UGT1A1-Mutationstests)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich 3 x ULN der Institution
  • Serumkreatinin kleiner oder gleich 2,0 mg/dL; ODER
  • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 30 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über 2 mg/dL

HINWEIS: Cr Cl wird unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder eGRF im klinischen Labor berechnet

• Erythrozytentransfusionen und die Verwendung von G-CSF sind zulässig, um die Eignungsparameter zu erfüllen.

  • Immunmodulierende Arzneimittel (IMiDs) einschließlich Revlimid sind bekanntermaßen teratogen, und bei der Anwendung von Polatuzumab, Venetoclax und Ibrutinib kann eine potenzielle embryofetale Schädigung beobachtet werden. Die Auswirkungen von Obinutuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung wie unten beschrieben anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

    • Für Frauen im gebärfähigen Alter:

      • Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anzuwenden, wie unten beschrieben.
      • Vereinbarung, während der unten angegebenen Fristen keine Eizellen zu spenden.
      • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 10-14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Revlimid für Zyklus 1 einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml haben (Rezepte müssen innerhalb von 24 Stunden ausgefüllt werden 7 Tage, wie von Revlimid REMSTM gefordert) und muss sich mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Revlimid entweder dazu verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder GLEICHZEITIG ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung beginnen, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode FCBP muss auch laufenden Schwangerschaftstests zustimmen.
      • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (mehr als oder gleich 12 aufeinanderfolgende Monate mit Amenorrhö ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung) unterzogen hat der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter).
      • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Verhütungsmittel, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessare aus Kupfer.
      • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

    • Für Männer:

      • Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert:
      • Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen, wie unten angegeben. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
      • Bei schwangeren Partnerinnen müssen Männer abstinent bleiben oder wie unten angegeben ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
      • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

  • Anforderungen an die Empfängnisverhütung

    • Zeitrahmen/Studienmedikament (Vorbehandlung/während der Behandlung) – Frauen/Männer (Zeitrahmen vor/während der Dosierung):

      --- Vor der Behandlung/Während der Behandlung/Alle Medikamente; Frauen - Beginnt 28 Tage vor der Behandlung; Männer - Beginnt am 1. Tag

    • Zeitrahmen/Studienmedikament (Nachbehandlung) – Frauen/Männer (Zeitrahmen nach der letzten Dosis):

      • Nachbehandlung/Venetoclax; Frauen - 90 Tage; Männer - 90 Tage
      • Nachbehandlung/Ibrutinib; Frauen - 3 Monate; Männer - 3 Monate
      • Nachbehandlung/Obinutuzumab; Frauen - 18 Monate; Männer - 6 Monate
      • Nachbehandlung/Revlimid; Frauen - 28 Tage; Männer - 28 Tage
      • Nachbehandlung/Polatuzumab; Frauen - 3 Monate; Männer - 5 Monate
  • Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMSTM-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von Revlimid REMSTM zu erfüllen. HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die planmäßigen Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMSTM-Programm vorgeschrieben sind.
  • Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Die folgenden Einschränkungen gelten für aktuelle oder frühere Krebsbehandlungen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • Patienten, die aktiv andere Prüfpräparate erhalten.
  • Jede Chemotherapie oder Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 2 Wochen. HINWEIS: Kurzfristige Behandlungen mit Kortikosteroiden oder palliativer XRT vor der Aufnahme sind innerhalb der 2-wöchigen Auswaschphase zulässig.
  • Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen.
  • Vorherige Behandlung mit mehr als einem der anderen Studienwirkstoffe (d. h. Polatuzumab, Venetoclax, Ibrutinib oder Revlimid), ausgenommen vorherige Behandlung mit Prednison oder Anti-CD20-Antikörpern.
  • Vorherige allogene Stammzell- (oder andere Organ-) Transplantation innerhalb von 6 Monaten oder Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung oder Bedarf an Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen.
  • Keine Genesung (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder Ausgangswert) von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer zuvor verabreichten Krebsbehandlung, eines chirurgischen Eingriffs oder eines Eingriffs. HINWEIS: Ausnahmen hiervon schließen Ereignisse ein, die den Probanden nach Ansicht des PI nicht einem unannehmbaren Risiko der Teilnahme aussetzen (z. B. Alopezie).
• Patienten, die die Anwendung von Warfarin benötigen, sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen, die möglicherweise die Warfarin-Exposition erhöhen könnten, ausgeschlossen.

• Patienten, die die folgenden Wirkstoffe zusätzlich zur ersten Dosis von Venetoclax oder Ibrutinib benötigen, sind wie angegeben ausgeschlossen:

  • Starke CYP3A-Hemmer innerhalb von 7 Tagen
  • Starke CYP3A-Induktoren innerhalb von 7 Tagen

HINWEIS: Moderate CYP3A-Hemmer und -Induktoren sollten mit Vorsicht angewendet und wenn möglich ein alternatives Medikament verwendet werden.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
  • Unkontrollierte und/oder symptomatische Schilddrüsenerkrankung
  • Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei der Aufnahme in die Studie oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert (im Zusammenhang mit dem Abschluss der Antibiotika-Kur). ) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1;

  • Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis, aktueller Alkoholmissbrauch oder Zirrhose; sowie aktive Infektion mit HBV oder HCV:

    • Patienten, die positiv für HCV-Antikörper sind, müssen für HCV durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein
    • Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und negatives HBsAg) können eingeschlossen werden, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist (d. h. keine Nachweise in Kopien/ml oder IE/ml). Diese Patienten müssen bereit sein, sich während der Behandlung und für mindestens 12 Monate nach Abschluss der Studientherapie monatlichen DNA-Tests zu unterziehen.
  • Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine enterale Verabreichung ausschließt
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen oder Frauen, die beabsichtigen, während der Studie schwanger zu werden, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Revlimid bekannte teratogene Wirkungen hat und Polatuzumab, Venetoclax, Ibrutinib und Obinutuzumab Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen der Studie behandelt wird.
• HIV-positive Patienten sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Venetoclax, Ibrutinib und Revlimid sowie einer antiretroviralen Kombinationstherapie nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Nachweis eines aktiven Tumorlysesyndroms basierend auf Laborbeurteilung
• Vorgeschichte einer kürzlichen größeren Operation innerhalb von 6 Wochen vor Beginn von Zyklus 1, Tag 1, außer zur Diagnose

• Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom oder Melanom der Haut im Stadium 1 sowie jedem In-situ-Karzinom sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit einer bösartigen Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, sind ebenfalls förderfähig. Personen in dokumentierter Remission, die vor der Aufnahme keine aktive Behandlung erhalten, können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase; oder bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente