Vénétoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab et Revlimid en association avec le Polatuzumab (ViPOR-P) dans le lymphome à cellules B récidivant/réfractaire

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un lymphome à cellules B histologiquement ou cytologiquement confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI, comme suit :

  • Lymphome à cellules B agressif : comprend le DLBCL et ses sous-types, le lymphome transformé, le lymphome de Burkitt, ainsi que le lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangement(s) MYC et/ou BCL2 et/ou BCL6.

  • Lymphome indolent à cellules B : avec les exceptions suivantes :

    • Le MCL est exclu compte tenu du risque accru de syndrome de lyse tumorale (TLS) avec le vénétoclax par rapport aux autres lymphomes non hodgkiniens et de la nécessité d'augmenter la dose de vénétoclax.
    • La LLC/SLL est exclue compte tenu de la posologie alternative du vénétoclax approuvé par la FDA pour la LLC/SLL en rechute et du risque accru de SLT avec la LLC/SLL par rapport aux autres lymphomes non hodgkiniens.

REMARQUE : Les patients atteints d'un lymphome actif connu du SNC ne sont pas éligibles.

• Maladie en rechute et/ou réfractaire après au moins 1 traitement antérieur, comme suit :

  • Lymphome à cellules B agressif : rechute après et/ou réfractaire à au moins 1 traitement antérieur contenant des anthracyclines
  • Lymphome indolent à cellules B : rechute après et/ou réfractaire à au moins 1 traitement antérieur contenant des anticorps anti-CD20.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable par un examen clinique (c. ganglions lymphatiques ou masses en TDM ou IRM et/ou lésions évaluables avides de FDG en TEP).

REMARQUE : Les lésions qui ont été irradiées ne peuvent pas être incluses dans l'évaluation de la tumeur à moins qu'une progression tumorale sans équivoque ait été documentée dans ces lésions après la radiothérapie.

-Âge supérieur ou égal à 18 ans

REMARQUE : étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du polatuzumab en association avec le vénétoclax, l'ibrutinib, l'obinutuzumab, la prednisone et le Revlimid chez les patients

• Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous, sauf si le dysfonctionnement est secondaire à un lymphome :

  • nombre absolu de neutrophiles* supérieur ou égal à 1 000/mcL
  • hémoglobine* supérieure ou égale à 8 g/dL
  • Plaquettes supérieures ou égales à 75 000/mcL
  • INR inférieur ou égal à 1,5 X la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique
  • PTT/aPTT inférieur ou égal à 1,5 X LSN institutionnelle normale sauf si, de l'avis de l'investigateur, l'aPTT est élevé en raison d'un anticoagulant lupique positif, ou si un risque de saignement significatif a été exclu en l'absence d'un lupus positif Anticoagulant
  • bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN institutionnelle (ou inférieure ou égale à 3 X LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté identifié par une hyperbilirubinémie non conjuguée isolée en l'absence d'autres signes de dysfonctionnement hépatique et/ou de test mutationnel UGT1A1)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3 X LSN institutionnel
  • Créatinine sérique inférieure ou égale à 2,0 mg/dL ; OU ALORS
  • Clairance de la créatinine supérieure ou égale à 30 mL/min/1,73 m2 pour les patients avec des taux de créatinine supérieurs à 2 mg/dL

REMARQUE : Cr Cl sera calculé à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou eGRF dans le laboratoire clinique

• Les transfusions de globules rouges et l'utilisation de G-CSF seront autorisées afin de répondre aux critères d'éligibilité.

  • Les médicaments immunomodulateurs (IMiD), y compris Revlimid, sont connus pour être tératogènes et des effets nocifs potentiels sur l'embryon et le fœtus peuvent être observés avec l'utilisation du polatuzumab, du vénétoclax et de l'ibrutinib. Les effets de l'obinutuzumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, comme décrit ci-dessous. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    • Pour les femmes en âge de procréer :

      • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué ci-dessous.
      • Accord de s'abstenir de donner des œufs pendant les délais spécifiés ci-dessous.
      • Les sujets féminins en âge de procréer (FCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans les 10 à 14 jours et à nouveau dans les 24 heures avant de prescrire Revlimid pour le cycle 1 (les ordonnances doivent être remplies dans les 7 jours tel que requis par Revlimid REMSTM) et doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels, soit commencer DEUX méthodes de contraception acceptables, une méthode très efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre Revlimid Le FCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours.
      • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (supérieur ou égal à 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus).
      • Parmi les exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an, citons la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
      • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

    • Pour hommes:

      • Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
      • Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an, comme indiqué ci-dessous. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
      • Avec des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif comme indiqué ci-dessous pour éviter d'exposer l'embryon.
      • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

  • Exigences en matière de contraception

    • Période/Médicament à l'étude (Pré-traitement/Pendant le traitement) - Femmes/Hommes (Période avant/pendant l'administration) :

      --- Prétraitement/Pendant le traitement/Tous les médicaments ; Femmes - Commence 28 jours avant le traitement ; Hommes - Commence le jour 1

    • Délai/Médicament à l'étude (post-traitement) - Femmes/Hommes (Délai après la dernière dose) :

      • Post-traitement/Vénétoclax ; Femmes - 90 jours ; Hommes - 90 jours
      • Post-traitement/Ibrutinib ; Femmes - 3 mois; Hommes - 3 mois
      • Post-traitement/Obinutuzumab ; Femmes - 18 mois; Hommes - 6 mois
      • Post-traitement/Revlimid ; Femmes - 28 jours ; Hommes - 28 jours
      • Post-traitement/Polatuzumab ; Femmes - 3 mois; Hommes - 5 mois
  • Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMSTM et être disposés et capables de se conformer aux exigences de Revlimid REMSTM. REMARQUE : Les femmes en âge de procréer doivent respecter les tests de grossesse programmés, comme l'exige le programme Revlimid REMSTM.
  • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les restrictions suivantes s'appliquent au traitement anticancéreux actuel ou antérieur, avant la première dose du médicament à l'étude :

  • Patients qui reçoivent activement d'autres agents expérimentaux.
  • Toute chimiothérapie ou anticorps anticancéreux dans les 2 semaines. REMARQUE : Les cours de courte durée de corticostéroïdes ou de XRT palliatif avant l'inscription sont autorisés pendant la période de sevrage de 2 semaines.
  • Immunoconjugués radio ou toxine dans les 10 semaines.
  • - Traitement antérieur avec plus d'un des autres agents de l'étude (c.-à-d. Polatuzumab, vénétoclax, ibrutinib ou Revlimid), à l'exclusion d'un traitement antérieur par la prednisone ou un anticorps anti-CD20.
  • Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques (ou d'un autre organe) dans les 6 mois ou tout signe de maladie active du greffon contre l'hôte ou besoin d'immunosuppresseurs dans les 28 jours.
  • Non récupéré (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au niveau de référence) d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux, une intervention chirurgicale ou une intervention antérieure. REMARQUE : Les exceptions à cette règle incluent les événements qui ne sont pas considérés comme exposant le sujet à un risque inacceptable de participation à l'opinion de l'IP (par exemple, l'alopécie).
• Les patients nécessitant l'utilisation de warfarine sont exclus en raison d'interactions médicamenteuses potentielles susceptibles d'augmenter l'exposition à la warfarine.

• Les patients nécessitant les agents suivants à la première dose de vénétoclax ou d'ibrutinib sont exclus, comme indiqué :

  • Inhibiteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours
  • Inducteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours

REMARQUE : Les inhibiteurs et inducteurs modérés du CYP3A doivent être utilisés avec prudence et un autre médicament doit être utilisé, dans la mesure du possible.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, ce qui peut limiter l'interprétation des résultats ou qui pourrait augmenter le risque pour le patient à la discrétion de l'investigateur :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable ou arythmie cardiaque non contrôlée
  • Maladie thyroïdienne non contrôlée et/ou symptomatique
  • Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'étude, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement par antibiotiques IV ou une hospitalisation (liée à l'achèvement du traitement antibiotique ) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1 ;

  • Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, abus d'alcool actuel ou cirrhose ; ainsi qu'une infection active par le VHB ou le VHC :

    • Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC doivent être négatifs pour le VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligibles à la participation à l'étude
    • Les patients ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un anticorps anti-hépatite B total positif [HBcAb] et un HBsAg négatif) peuvent être inclus si l'ADN du VHB est indétectable (c'est-à-dire qu'aucun n'a été détecté en copies/mL ou en UI/mL). Ces patients doivent être disposés à subir des tests ADN mensuels pendant le traitement et pendant au moins 12 mois après la fin du traitement à l'étude.
  • Syndrome de malabsorption ou autre condition qui exclut la voie d'administration entérale
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes, ou les femmes qui ont l'intention de devenir enceintes au cours de l'étude, sont exclues de cette étude car Revlimid a des effets tératogènes connus et le polatuzumab, le vénétoclax, l'ibrutinib et l'obinutuzumab sont des agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude.
• Les patients séropositifs pour le VIH ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le vénétoclax, l'ibrutinib et le Revlimid et la thérapie antirétrovirale combinée. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Preuve de syndrome de lyse tumorale active basée sur une évaluation en laboratoire
• Antécédents de chirurgie majeure récente dans les 6 semaines précédant le début du cycle 1, jour 1 autre que pour le diagnostic

• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats

  • Les patients ayant des antécédents de carcinome basocellulaire ou épidermoïde traité curativement ou de mélanome de stade 1 de la peau ainsi que tout carcinome in situ sont éligibles.
  • Les patients atteints d'une tumeur maligne traitée à visée curative seront également éligibles. Les personnes en rémission documentée qui ne reçoivent pas de traitement actif avant l'inscription peuvent être incluses à la discrétion de l'investigateur.
• Allergie connue aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase ; ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude