Venetoclax, ibrutinibi, prednisoni, obinututsumabi ja Revlimid yhdistelmänä polatutsumabin (ViPOR-P) kanssa uusiutuneessa/refraktorisessa B-solulymfoomassa

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu B-solulymfooma, jonka Patologian laboratorio, NCI, on vahvistanut seuraavasti:

  • Aggressiivinen B-solulymfooma: sisältää DLBCL:n ja alatyypit, transformoituneen lymfooman, Burkitt-lymfooman sekä korkea-asteen B-solulymfooman, jossa on MYC- ja/tai BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestely(t).

  • Indolentti B-solulymfooma: seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

    • MCL on poissuljettu, koska lisääntynyt kasvainlyysioireyhtymän (TLS) riski venetoklaxilla verrattuna muihin non-Hodgkin-lymfoomiin ja tarve venetoklaksin nostamiseen, annoksen nostamiseen.
    • CLL/SLL on poissuljettu, kun otetaan huomioon FDA:n hyväksymän venetoklaksin vaihtoehtoinen annostelu uusiutuneen CLL/SLL:n hoitoon ja lisääntynyt TLS-riski CLL/SLL:n kanssa verrattuna muihin non-Hodgkin-lymfoomiin.

HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on tunnettu aktiivinen keskushermoston lymfooma, eivät ole kelvollisia.

• Relapsoitunut ja/tai refraktorinen sairaus vähintään yhden aikaisemman hoito-ohjelman jälkeen seuraavasti:

  • Aggressiivinen B-solulymfooma: uusiutunut vähintään yhden aikaisemman antrasykliiniä sisältävän hoito-ohjelman jälkeen ja/tai resistentti sille
  • Indolentti B-solulymfooma: uusiutunut vähintään yhden aikaisemman anti-CD20-vasta-ainetta sisältävän hoito-ohjelman jälkeen ja/tai resistentti sille.
• Potilailla on oltava kliinisen tutkimuksen (eli palpoitava lymfadenopatia, mitattavissa olevat ihovauriot jne.), laboratorioarvioinnin (eli luuytimen tai ääreisveren lymfooman osallisuus morfologian, sytologian tai virtaussytometrian perusteella) ja/tai kuvantamisen (mitattavissa) perusteella. imusolmukkeet tai massat TT:ssä tai MRI:ssä ja/tai arvioitavissa olevat FDG-avid-leesiot PET:ssä).

HUOMAA: Säteilytettyjä leesioita ei voida sisällyttää kasvaimen arviointiin, ellei näissä leesioissa ole yksiselitteistä kasvaimen etenemistä sädehoidon jälkeen.

-Ikä vähintään 18 vuotta

HUOMAA: Koska polatutsumabin käytöstä yhdessä venetoklaksin, ibrutinibin, obinututsumabin, prednisonin ja Revlimidin kanssa ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista potilailla

• ECOG-suorituskyky on pienempi tai yhtä suuri kuin 2.

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty, ellei toimintahäiriö johdu lymfoomasta:

  • absoluuttinen neutrofiilien määrä* suurempi tai yhtä suuri kuin 1000/mcl
  • hemoglobiini* suurempi tai yhtä suuri kuin 8 g/dl
  • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 75 000/mcl
  • INR pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X normaalin laitoksen yläraja (ULN) potilailla, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota
  • PTT/aPTT pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X laitoksen normaalin ylärajan, paitsi jos aPTT on tutkijan mielestä kohonnut positiivisen lupus-antikoagulantin vuoksi tai jos merkittävä verenvuotoriski on suljettu pois positiivisen lupusin puuttuessa Antikoagulantti
  • kokonaisbilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 X laitoksen ULN (tai pienempi tai yhtä suuri kuin 3 X laitoksen ULN potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertsin oireyhtymä, joka on tunnistettu erillisestä konjugoimattomasta hyperbilirubinemiasta ilman muita maksan toimintahäiriön merkkejä ja/tai UGT1A1-mutaatiotestejä)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 3 X laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl; TAI
  • Kreatiniinipuhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso on yli 2 mg/dl

HUOMAA: Cr Cl lasketaan käyttämällä 24 tunnin kreatiniinipuhdistumaa tai eGRF:ää kliinisessä laboratoriossa

• Punasolujen siirrot ja G-CSF:n käyttö sallitaan kelpoisuusparametrien täyttämiseksi.

  • Immuunijärjestelmää moduloivien lääkkeiden (IMiD:t), mukaan lukien Revlimid, tiedetään olevan teratogeenisiä, ja polatutsumabin, venetoklaksin ja ibrutinibin käytön yhteydessä voidaan havaita mahdollisia alkio-sikiövaurioita. Obinutsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Näistä syistä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä alla kuvatulla tavalla. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

    • Hedelmällisessä iässä oleville naisille:

      • Suostu pysymään raittiuttamatta ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kuten alla on kuvattu.
      • Sopimus pidättäytyä munien luovuttamisesta alla määritellyinä aikatauluina.
      • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti, jonka herkkyys on vähintään 25 mIU/ml 10–14 vuorokauden sisällä ja uudelleen 24 tunnin sisällä ennen Revlimidin määräämistä sykliin 1 (reseptit on täytettävä 7 päivää Revlimid REMSTM:n edellyttämällä tavalla) ja hänen on joko sitouduttava jatkuvaan pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä tai aloitettava KAKSI hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, yksi erittäin tehokas menetelmä ja yksi tehokas lisämenetelmä SAMALLA, vähintään 28 päivää ennen kuin hän aloittaa Revlimid-hoidon FCBP:n on myös hyväksyttävä jatkuva raskaustesti.
      • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (yli tai yhtäjaksoisesti 12 kuukautta jatkunutta kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (poisto) munasarjojen ja/tai kohtuun).
      • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
      • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

    • Miehille:

      • Sopimus pysyä pidättäytymättä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttää ehkäisymenetelmiä ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:
      • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa, kuten alla on mainittu. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
      • Raskaana olevien naispuolisten kumppaneiden miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia alla kuvatulla tavalla välttääkseen alkion paljastamisen.
      • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

  • Ehkäisyvaatimukset

    • Ajanjakso/tutkimuslääke (esihoito/hoidon aikana) - Naiset/miehet (Aikajakso ennen annostelua/annostuksen aikana):

      --- Esihoito/hoidon aikana/kaikki lääkkeet; Naiset - Alkaa 28 päivää ennen hoitoa; Miehet - Alkaa päivästä 1

    • Ajanjakso/tutkimuslääke (hoidon jälkeen) – naiset/miehet (aikajakso viimeisen annoksen jälkeen):

      • Jälkihoito/Venetoclax; naiset - 90 päivää; Miehet - 90 päivää
      • Jälkihoito/Ibrutinibi; naiset - 3 kuukautta; Miehet - 3 kuukautta
      • Jälkihoito/Obinututsumabi; naiset - 18 kuukautta; Miehet - 6 kuukautta
      • Jälkihoito/Revlimid; naiset - 28 päivää; Miehet - 28 päivää
      • Jälkihoito/Polatutsumabi; naiset - 3 kuukautta; Miehet - 5 kuukautta
  • Kaikkien tutkimukseen osallistuneiden on rekisteröidyttävä pakolliseen Revlimid REMSTM -ohjelmaan ja oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan Revlimid REMSTM:n vaatimuksia. HUOMAA: Lisääntymiskykyisten naisten on noudatettava suunniteltua raskaustestiä Revlimid REMSTM -ohjelman mukaisesti.
  • Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

• Seuraavat rajoitukset koskevat nykyistä tai aikaisempaa syöpähoitoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  • Potilaat, jotka saavat aktiivisesti muita tutkimusaineita.
  • Mikä tahansa kemoterapia tai syövän vasta-aineet 2 viikon sisällä. HUOMAA: Lyhyet kortikosteroidi- tai palliatiivisen röntgenhoidon jaksot ennen ilmoittautumista ovat sallittuja 2 viikon pesujakson aikana.
  • Radio- tai toksiini-immunokonjugaatit 10 viikon sisällä.
  • Aikaisempi hoito useammalla kuin yhdellä muulla tutkimusaineella (eli polatutsumabilla, venetoklaxilla, ibrutinibillä tai Revlimidillä), lukuun ottamatta aiempaa prednisoni- tai anti-CD20-vasta-ainehoitoa.
  • Aikaisempi allogeeninen kantasolun (tai muun elimen) siirto 6 kuukauden sisällä tai todisteet aktiivisesta graft versus-host -sairaudesta tai immunosuppressanttien tarpeesta 28 päivän sisällä.
  • Ei toipunut (eli vähemmän tai yhtä suuri kuin asteen 1 tai lähtötaso) haittatapahtumista, jotka johtuvat aiemmin annetusta syövänvastaisesta hoidosta, leikkauksesta tai toimenpiteestä. HUOMAUTUS: Poikkeuksia tähän ovat tapahtumat, joiden ei katsota aiheuttavan tutkimushenkilölle liiallista osallistumisriskiä PI:n mielestä (esim. hiustenlähtö).
• Potilaat, jotka tarvitsevat varfariinin käyttöä, suljetaan pois mahdollisten lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten vuoksi, jotka voivat mahdollisesti lisätä varfariinialtistusta.

• Potilaat, jotka tarvitsevat seuraavia aineita ensimmäiseen venetoclax- tai ibrutinibi-annokseen, suljetaan pois, kuten todetaan:

  • Vahvat CYP3A-estäjät 7 päivän kuluessa
  • Vahvat CYP3A-induktorit 7 päivän sisällä

HUOMAA: Kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä ja induktoreita tulee käyttää varoen ja vaihtoehtoista lääkitystä tulee käyttää aina kun mahdollista.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet, jotka voivat rajoittaa tulosten tulkintaa tai lisätä riskiä potilaalle tutkijan harkinnan mukaan:

  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai hallitsematon sydämen rytmihäiriö
  • Hallitsematon ja/tai oireinen kilpirauhassairaus
  • Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita) tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä tai mikä tahansa merkittävä infektiojakso, joka vaatii IV-antibioottihoitoa tai sairaalahoitoa (liittyy antibioottikuurin loppuunsaattamiseen). ) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1;

  • Kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien virus- tai muu hepatiitti, nykyinen alkoholin väärinkäyttö tai kirroosi; sekä aktiivinen HBV- tai HCV-infektio:

    • Potilaiden, jotka ovat positiivisia HCV-vasta-aineelle, on oltava HCV-negatiivisia polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, jotta he voivat osallistua tutkimukseen
    • Potilaat, joilla on okkulttinen tai aiempi HBV-infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi [HBcAb] ja negatiiviseksi HBsAg:ksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV-DNA:ta ei voida havaita (eli yhtään kopioita/ml tai IU/ml). Näiden potilaiden on oltava valmiita käymään kuukausittain DNA-testauksessa hoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
  • Imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää enteraalisen antoreitin
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
• Raskaana olevat naiset tai naiset, jotka aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska Revlimidillä on tunnettuja teratogeenisiä vaikutuksia ja polatutsumabi, venetoklaksi, ibrutinibi ja obinututsumabi ovat aineita, joilla on potentiaalisia teratogeenisiä tai keskenmenoja aiheuttavia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
• HIV-positiiviset potilaat eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia venetoklaksin, ibrutinibin ja Revlimidin sekä antiretroviraalisen yhdistelmähoidon kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Todisteet aktiivisesta tuumorilyysioireyhtymästä laboratorioarvioinnin perusteella
• Hiljattain tehty suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen syklin 1 alkua, päivä 1 muuhun kuin diagnoosiin

• Muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, jotka voivat vaikuttaa protokollan noudattamiseen tai tulosten tulkintaan

  • Potilaat, joilla on ollut parantavasti hoidettu tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai ihon vaiheen 1 melanooma sekä mikä tahansa in situ -syöpä, ovat kelpoisia.
  • Myös potilaat, joilla on pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ovat kelpoisia. Tutkijan harkinnan mukaan mukaan voidaan ottaa dokumentoidussa remissiossa olevat henkilöt, jotka eivät saa aktiivista hoitoa ennen ilmoittautumista.
• Tunnettu allergia sekä ksantiinioksidaasin estäjille että rasburikaasille; tai tunnettu yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle