Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab en Revlimid in combinatie met Polatuzumab (ViPOR-P) bij recidiverend/refractair B-cellymfoom

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd B-cellymfoom hebben dat als volgt is bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI:

  • Agressief B-cellymfoom: omvat DLBCL en subtypes, getransformeerd lymfoom, Burkitt-lymfoom, evenals hooggradig B-cellymfoom met MYC- en/of BCL2- en/of BCL6-omlegging(en).

  • Indolent B-cellymfoom: met de volgende uitzonderingen:

    • MCL is uitgesloten gezien het verhoogde risico op tumorlysissyndroom (TLS) met venetoclax in vergelijking met andere non-Hodgkin-lymfomen en de noodzaak van venetoclax ramp-up, dosisescalatie.
    • CLL/SLL is uitgesloten gezien alternatieve dosering van door de FDA goedgekeurde venetoclax voor recidiverende CLL/SLL en verhoogd risico op TLS met CLL/SLL in vergelijking met andere non-Hodgkin-lymfomen.

OPMERKING: Patiënten met bekend actief CZS-lymfoom komen niet in aanmerking.

• Recidiverende en/of refractaire ziekte na ten minste 1 eerdere behandeling, als volgt:

  • Agressief B-cellymfoom: recidiverend na en/of ongevoelig voor ten minste 1 eerdere behandeling met anthracycline
  • Indolent B-cellymfoom: recidiverend na en/of ongevoelig voor ten minste 1 eerder anti-CD20-antilichaambevattend regime.
• Patiënten moeten evalueerbare ziekte hebben door klinisch onderzoek (d.w.z. voelbare lymfadenopathie, meetbare huidlaesies, enz.), laboratoriumonderzoek (d.w.z. betrokkenheid van lymfoom in beenmerg of perifeer bloed door morfologie, cytologie of flowcytometrie) en/of beeldvorming (meetbare lymfeklieren of massa's op CT of MRI en/of evalueerbare FDG-avide laesies op PET).

OPMERKING: Laesies die zijn bestraald, kunnen niet worden opgenomen in de tumorbeoordeling tenzij ondubbelzinnige tumorprogressie is gedocumenteerd in deze laesies na bestralingstherapie.

-Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

OPMERKING: Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van polatuzumab in combinatie met venetoclax, ibrutinib, obinutuzumab, prednison en Revlimid bij patiënten

• ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd, tenzij disfunctie secundair is aan lymfoom:

  • absoluut aantal neutrofielen* groter dan of gelijk aan 1.000/mcl
  • hemoglobine* groter dan of gelijk aan 8 g/dl
  • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 75.000/mcl
  • INR lager dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen
  • PTT/aPTT kleiner dan of gelijk aan 1,5 x instelling ULN normaal behalve als, naar de mening van de onderzoeker, de aPTT verhoogd is vanwege een positieve Lupus Anticoagulans, of een significant bloedingsrisico is uitgesloten bij afwezigheid van een positieve Lupus Antistollingsmiddel
  • totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele ULN (of minder dan of gelijk aan 3 x institutionele ULN voor patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert geïdentificeerd door een geïsoleerde ongeconjugeerde hyperbilirubinemie bij afwezigheid van andere tekenen van leverdisfunctie en/of UGT1A1-mutatietesten)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner dan of gelijk aan 3 X institutionele ULN
  • Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 2,0 mg/dL; OF
  • Creatinineklaring groter dan of gelijk aan 30 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven 2 mg/dL

OPMERKING: Cr Cl wordt berekend met behulp van de 24-uurs creatinineklaring of eGRF in het klinische laboratorium

• RBC-transfusies en het gebruik van G-CSF zijn toegestaan ​​om te voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen.

  • Immuunmodulerende geneesmiddelen (IMiD's), waaronder Revlimid, staan ​​bekend als teratogeen en potentiële schade aan het embryo en de foetus kan worden gezien bij het gebruik van polatuzumab, venetoclax en ibrutinib. De effecten van obinutuzumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om geschikte anticonceptie te gebruiken, zoals hieronder beschreven. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

    • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

      • Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, zoals hieronder beschreven.
      • Overeenkomst om af te zien van het doneren van eieren tijdens de onderstaande tijdlijnen.
      • Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10-14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van Revlimid voor Cyclus 1 (recepten moeten binnen 7 dagen zoals vereist door Revlimid REMSTM) en moet zich ofwel committeren aan voortdurende onthouding van heteroseksuele gemeenschap of TEGELIJKERTIJD beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van Revlimid FCBP moet ook akkoord gaan met lopende zwangerschapstesten.
      • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (meer dan of gelijk aan 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering eierstokken en/of baarmoeder).
      • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende intra-uteriene apparaten en koperen intra-uteriene apparaten.
      • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

    • Voor mannen:

      • Overeenkomst om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken, en overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
      • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen onthouding blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, zoals hieronder vermeld. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
      • Bij zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken, zoals hieronder vermeld, om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.
      • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  • Vereisten voor anticonceptie

    • Tijdsbestek/onderzoeksgeneesmiddel (voorbehandeling/tijdens behandeling) - Vrouwen/mannen (tijdsbestek voorafgaand aan/tijdens dosering):

      --- Voorbehandeling/Tijdens behandeling/Alle medicijnen; Vrouwen - Begint 28 dagen voorafgaand aan de behandeling; Mannen - Begint op dag 1

    • Tijdsbestek/onderzoeksgeneesmiddel (nabehandeling) - Vrouwen/mannen (tijdsbestek na de laatste dosis):

      • Nabehandeling/Venetoclax; Vrouwen - 90 dagen; Mannen - 90 dagen
      • Nabehandeling/Ibrutinib; Vrouwen - 3 maanden; Heren - 3 maanden
      • Nabehandeling/Obinutuzumab; Vrouwen - 18 maanden; Heren - 6 maanden
      • Nabehandeling/Revlimid; Vrouwen - 28 dagen; Mannen - 28 dagen
      • Nabehandeling/Polatuzumab; Vrouwen - 3 maanden; Heren - 5 maanden
  • Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMSTM-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van Revlimid REMSTM. OPMERKING: Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMSTM-programma.
  • Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• De volgende beperkingen zijn van toepassing op huidige of eerdere antikankerbehandelingen, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Patiënten die actief andere onderzoeksagentia krijgen.
  • Elke chemotherapie of antistoffen tegen kanker binnen 2 weken. OPMERKING: Korte kuren met corticosteroïden of palliatieve XRT voorafgaand aan inschrijving zijn toegestaan ​​binnen de wash-outperiode van 2 weken.
  • Radio- of toxine-immunoconjugaten binnen 10 weken.
  • Eerdere behandeling met meer dan één van de andere studiemiddelen (d.w.z. polatuzumab, venetoclax, ibrutinib of Revlimid), met uitzondering van eerdere prednison- of anti-CD20-antilichaambehandeling.
  • Eerdere transplantatie van allogene stamcellen (of een ander orgaan) binnen 6 maanden of enig bewijs van actieve graft-versus-hostziekte of behoefte aan immunosuppressiva binnen 28 dagen.
  • Niet hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan Graad 1 of baseline) van bijwerkingen als gevolg van eerder toegediende kankerbehandeling, operatie of procedure. OPMERKING: Uitzonderingen hierop zijn onder meer gebeurtenissen waarvan niet wordt aangenomen dat ze de proefpersoon een onaanvaardbaar risico op deelname geven, naar de mening van de PI (bijv. alopecia).
• Patiënten die het gebruik van warfarine nodig hebben, worden uitgesloten vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen die mogelijk de blootstelling aan warfarine kunnen verhogen.

• Patiënten die de volgende middelen nodig hebben voor de eerste dosis venetoclax of ibrutinib zijn uitgesloten, zoals opgemerkt:

  • Sterke CYP3A-remmers binnen 7 dagen
  • Sterke CYP3A-inductoren binnen 7 dagen

OPMERKING: Matige CYP3A-remmers en -inductoren moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en waar mogelijk moet een alternatieve medicatie worden gebruikt.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende ziekten die de interpretatie van de resultaten kunnen beperken of die het risico voor de patiënt kunnen verhogen, naar goeddunken van de onderzoeker:

  • Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ongecontroleerde hartritmestoornissen
  • Ongecontroleerde en/of symptomatische schildklierziekte
  • Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij inschrijving voor het onderzoek, of een ernstige episode van infectie die behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname vereist (gerelateerd aan het voltooien van de antibioticakuur ) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1;

  • Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, huidig ​​alcoholmisbruik of cirrose; evenals actieve infectie met HBV of HCV:

    • Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek
    • Patiënten met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als positief totaal hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en negatief HBsAg) kunnen worden opgenomen als HBV-DNA niet detecteerbaar is (d.w.z. geen gedetecteerd in kopieën/ml of IE/ml). Deze patiënten moeten bereid zijn maandelijks DNA-onderzoek te ondergaan tijdens de behandeling en gedurende ten minste 12 maanden na afronding van de onderzoekstherapie.
  • Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die enterale toediening verhindert
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen, of vrouwen die tijdens het onderzoek zwanger willen worden, zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat Revlimid bekende teratogene effecten heeft en polatuzumab, venetoclax, ibrutinib en obinutuzumab middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld.
• HIV-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met venetoclax, ibrutinib en Revlimid en antiretrovirale combinatietherapie. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Bewijs van actief tumorlysissyndroom op basis van laboratoriumonderzoek
• Geschiedenis van recente grote operaties binnen 6 weken voorafgaand aan de start van cyclus 1, dag 1, behalve voor diagnose

• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom of stadium 1 melanoom van de huid evenals elk in situ carcinoom komen in aanmerking.
  • Ook patiënten met een maligniteit die curatief is behandeld komen in aanmerking. Personen in gedocumenteerde remissie die voorafgaand aan de inschrijving geen actieve behandeling ondergaan, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
• Bekende allergie voor zowel xanthine-oxidaseremmers als rasburicase; of bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen