Венетоклакс, ибрутиниб, преднизолон, обинутузумаб и ревлимид в комбинации с полатузумабом (ViPOR-P) при рецидивирующей/рефрактерной В-клеточной лимфоме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную В-клеточную лимфому, подтвержденную Лабораторией патологии, NCI, следующим образом:

  • Агрессивная В-клеточная лимфома: включает DLBCL и ее подтипы, трансформированную лимфому, лимфому Беркитта, а также В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности с реаранжировкой MYC и/или BCL2 и/или BCL6.

  • Индолентная В-клеточная лимфома: за следующими исключениями:

    • MCL исключается из-за повышенного риска синдрома лизиса опухоли (TLS) при применении венетоклакса по сравнению с другими неходжкинскими лимфомами и необходимости увеличения дозы венетоклакса.
    • ХЛЛ/СЛЛ исключается, учитывая альтернативную дозировку одобренного FDA венетоклакса при рецидивах ХЛЛ/СЛЛ и повышенный риск СЛО при ХЛЛ/СЛЛ по сравнению с другими неходжкинскими лимфомами.

ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известной активной лимфомой ЦНС не подходят.

• Рецидив и/или рефрактерное заболевание после как минимум 1 предшествующей схемы лечения, как указано ниже:

  • Агрессивная В-клеточная лимфома: рецидив после и/или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующему режиму, содержащему антрациклин
  • Вялотекущая В-клеточная лимфома: рецидив после и/или рефрактерность по крайней мере к 1 предшествующему режиму, содержащему анти-CD20-антитела.
• У пациентов должно быть выявлено заболевание, поддающееся клиническому обследованию (т. е. пальпируемая лимфаденопатия, поддающиеся измерению поражения кожи и т. д.), лабораторная оценка (т. е. поражение лимфомой костного мозга или периферической крови с помощью морфологии, цитологии или проточной лимфатические узлы или новообразования на КТ или МРТ и/или поддающиеся оценке очаги с высоким содержанием ФДГ на ПЭТ).

ПРИМЕЧАНИЕ. Облученные поражения не могут быть включены в оценку опухоли, если в этих поражениях после лучевой терапии не было зарегистрировано однозначного прогрессирования опухоли.

-Возраст больше или равен 18 годам

ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении полатузумаба в комбинации с венетоклаксом, ибрутинибом, обинутузумабом, преднизоном и ревлимидом у пациентов.

• Статус производительности ECOG меньше или равен 2.

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, если дисфункция не является вторичной по отношению к лимфоме:

  • абсолютное количество нейтрофилов* больше или равно 1000/мкл
  • гемоглобин* больше или равен 8 г/дл
  • Тромбоциты больше или равны 75 000/мкл
  • МНО меньше или равно 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) для пациентов, не получающих терапевтических антикоагулянтов
  • АЧТВ/аЧТВ меньше или равно 1,5-кратной ВГН учреждения, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя, аЧТВ повышено из-за положительного результата теста на волчанку. Антикоагулянт
  • общий билирубин меньше или равен 1,5 X ВГН для учреждения (или меньше или равен 3 X ВГН для учреждения для пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера, выявленным по изолированной неконъюгированной гипербилирубинемии при отсутствии других признаков дисфункции печени и/или мутационного теста UGT1A1)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) меньше или равно 3 X ВГН учреждения
  • креатинин сыворотки меньше или равен 2,0 мг/дл; ИЛИ ЖЕ
  • Клиренс креатинина больше или равен 30 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше 2 мг/дл

ПРИМЕЧАНИЕ. Cr Cl будет рассчитываться с использованием 24-часового клиренса креатинина или eGRF в клинической лаборатории.

• Переливание эритроцитов и использование G-CSF будут разрешены в соответствии с критериями приемлемости.

  • Известно, что иммуномодулирующие препараты (IMiD), включая ревлимид, обладают тератогенным действием, и при использовании полатузумаба, венетоклакса и ибрутиниба можно наблюдать потенциальное вредное воздействие на эмбрион и плод. Влияние обинутузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции, как описано ниже. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    • Для женщин детородного возраста:

      • Согласие оставаться воздержанным (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год, как указано ниже.
      • Соглашение воздерживаться от донорства яйцеклеток в сроки, указанные ниже.
      • У женщин детородного возраста (FCBP) должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10–14 дней и повторно в течение 24 часов до назначения Ревлимида для цикла 1 (рецепты должны быть выписаны в течение 7 дней, как того требует Ревлимид REMS™), и она должна либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема Ревлимида. FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность.
      • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (больше или равно 12 непрерывным месяцам аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).
      • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
      • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

    • Для мужчин:

      • Согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:
      • С партнершами-женщинами, способными к деторождению, мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год, как указано ниже. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
      • С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив, как указано ниже, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
      • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

  • Требования к контрацепции

    • Временные рамки/Исследуемый препарат (до лечения/во время лечения) – женщины/мужчины (Временные рамки до/во время дозирования):

      --- До лечения/во время лечения/все препараты; Женщины - Начинается за 28 дней до лечения; Мужчины - Начинается с 1-го дня

    • Временные рамки/Исследуемый препарат (после лечения) – женщины/мужчины (Временные рамки после последней дозы):

      • после лечения/Венетоклакс; женщины - 90 дней; Мужчины - 90 дней
      • после лечения/Ибрутиниб; Женщины - 3 месяца; Мужчины - 3 месяца
      • после лечения/обинутузумаб; женщины - 18 месяцев; Мужчины - 6 месяцев
      • после лечения/ревлимид; женщины - 28 дней; Мужчины - 28 дней
      • после лечения/Полатузумаб; Женщины - 3 месяца; Мужчины - 5 месяцев
  • Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMSTM и быть готовыми и способными соблюдать требования Revlimid REMSTM. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMSTM.
  • Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Следующие ограничения применяются к текущему или предшествующему противораковому лечению до первой дозы исследуемого препарата:

  • Пациенты, которые активно получают какие-либо другие исследуемые агенты.
  • Любая химиотерапия или противораковые антитела в течение 2 недель. ПРИМЕЧАНИЕ. Короткие курсы кортикостероидов или паллиативной XRT до включения в исследование разрешены в течение 2-недельного периода вымывания.
  • Радио- или токсин-иммуноконъюгаты в течение 10 недель.
  • Предшествующее лечение более чем одним из других исследуемых агентов (например, полатузумаб, венетоклакс, ибрутиниб или ревлимид), за исключением предшествующего лечения преднизолоном или антителами к CD20.
  • Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток (или другого органа) в течение 6 месяцев или любые признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» или потребность в иммунодепрессантах в течение 28 дней.
  • Не восстановился (т. е. ниже или равен степени 1 или исходному уровню) от нежелательных явлений из-за ранее назначенного противоракового лечения, хирургического вмешательства или процедуры. ПРИМЕЧАНИЕ. Исключения из этого включают события, которые, по мнению PI, не считаются подвергающими субъекта неприемлемому риску участия (например, алопеция).
• Пациенты, нуждающиеся в применении варфарина, исключаются из исследования из-за потенциальных лекарственных взаимодействий, которые потенциально могут увеличить экспозицию варфарина.

• Исключаются пациенты, нуждающиеся в следующих препаратах до первой дозы венетоклакса или ибрутиниба, как указано:

  • Сильные ингибиторы CYP3A в течение 7 дней
  • Сильные индукторы CYP3A в течение 7 дней

ПРИМЕЧАНИЕ. Умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A следует использовать с осторожностью и по возможности использовать альтернативные лекарства.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, которое может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента по усмотрению исследователя:

  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или неконтролируемая сердечная аритмия
  • Неконтролируемое и/или симптоматическое заболевание щитовидной железы
  • Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или любой серьезный эпизод инфекции, требующий внутривенного лечения антибиотиками или госпитализации (связанный с завершением курса антибиотиков) ) в течение 2 недель до цикла 1, день 1;

  • Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз; а также активная инфекция HBV или HCV:

    • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС должны быть отрицательными к ВГС с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
    • Пациенты со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как положительное общее количество основных антител к гепатиту В [HBcAb] и отрицательное значение HBsAg) могут быть включены, если ДНК ВГВ не определяется (т. е. не определяется в копиях/мл или МЕ/мл). Эти пациенты должны быть готовы проходить ежемесячное тестирование ДНК во время лечения и в течение как минимум 12 месяцев после завершения исследуемой терапии.
  • Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Беременные женщины или женщины, которые намереваются забеременеть во время исследования, исключаются из этого исследования, поскольку ревлимид обладает известными тератогенными эффектами, а полатузумаб, венетоклакс, ибрутиниб и обинутузумаб являются препаратами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с венетоклаксом, ибрутинибом и ревлимидом и комбинированной антиретровирусной терапией. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Доказательства синдрома активного лизиса опухоли на основании лабораторной оценки
• История недавней серьезной операции в течение 6 недель до начала цикла 1, день 1, кроме диагностики.

• История другого активного злокачественного новообразования, которое могло повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов

  • К участию допускаются пациенты с радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой или меланомой кожи 1 стадии, а также любой карциномой in situ в анамнезе.
  • Пациенты со злокачественными новообразованиями, которые лечились с лечебной целью, также будут иметь право на участие. Лица с документально подтвержденной ремиссией, которые не получали активного лечения до включения в исследование, могут быть включены по усмотрению исследователя.
• Известная аллергия как на ингибиторы ксантиноксидазы, так и на расбуриказу; или известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов