Venetoclax, Ibrutinib, Prednizon, Obinutuzumab és Revlimid Polatuzumabbal (ViPOR-P) kombinációban relapszusos/refrakter B-sejtes limfómában

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag igazolt B-sejtes limfómával kell rendelkezniük, amelyet az NCI Patológiai Laboratóriuma igazolt, az alábbiak szerint:

  • Agresszív B-sejtes limfóma: magában foglalja a DLBCL-t és altípusait, a transzformált limfómát, a Burkitt-limfómát, valamint a magas fokú B-sejtes limfómát MYC és/vagy BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel.

  • Indolens B-sejtes limfóma: a következő kivételekkel:

    • Az MCL kizárt, tekintettel a tumor lízis szindróma (TLS) megnövekedett kockázatára venetoclax esetén, összehasonlítva más non-Hodgkin limfómákkal, és szükség van a venetoclax felfutására, dózisemelésre.
    • A CLL/SLL kizárt, mivel az FDA által jóváhagyott venetoclax alternatív adagolása relapszusos CLL/SLL esetén, valamint a CLL/SLL esetén megnövekedett TLS kockázata más non-Hodgkin limfómákhoz képest.

MEGJEGYZÉS: Az ismerten aktív központi idegrendszeri limfómában szenvedő betegek nem jogosultak erre.

• Kiújult és/vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi kezelési rend után, az alábbiak szerint:

  • Agresszív B-sejtes limfóma: legalább 1 korábbi antraciklin tartalmú kezelés után kiújult és/vagy arra refrakter
  • Indolens B-sejtes limfóma: legalább 1 korábbi anti-CD20 antitest-tartalmú kezelés után kiújult és/vagy arra refrakter.
• A betegeknek klinikai vizsgálat (vagyis tapintható lymphadenopathia, mérhető bőrelváltozások stb.), laboratóriumi vizsgálat (azaz a csontvelő vagy a perifériás vér limfómás érintettsége morfológia, citológia vagy áramlási citometria alapján) és/vagy képalkotás (mérhető) alapján értékelhető betegséggel kell rendelkezniük. nyirokcsomók vagy tömegek CT-n vagy MRI-n és/vagy értékelhető FDG-avid elváltozások PET-en).

MEGJEGYZÉS: A besugárzott léziók nem vehetők figyelembe a tumorértékelésben, kivéve, ha a sugárkezelést követően ezekben az elváltozásokban egyértelműen a tumor progresszióját dokumentálták.

- Életkor 18 év vagy annál nagyobb

MEGJEGYZÉS: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a polatuzumab és a venetoclax, ibrutinib, obinutuzumab, prednizon és Revlimid kombinációs alkalmazásáról a betegek adagolására vagy mellékhatásaira vonatkozóan.

• Az ECOG teljesítmény állapota kisebb vagy egyenlő, mint 2.

• Megfelelő szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint, kivéve, ha a diszfunkció másodlagos limfómára vezethető vissza:

  • abszolút neutrofilszám* 1000/mcL vagy annál nagyobb
  • hemoglobin* 8 g/dl vagy annál nagyobb
  • 75 000/mcL vagy annál nagyobb vérlemezkék
  • Az INR kisebb vagy egyenlő, mint 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél
  • A PTT/aPTT kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN normálértékének 1,5-szerese, kivéve, ha a vizsgáló véleménye szerint az aPTT a pozitív lupus antikoaguláns miatt emelkedett, vagy ha pozitív lupus hiányában a jelentős vérzés kockázata kizárt Antikoaguláns
  • teljes bilirubin az intézményi ULN 1,5-szeresénél vagy azzal egyenlő (vagy kisebb vagy egyenlő az intézményi ULN 3-szorosával olyan dokumentált Gilberts-szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél izolált, nem konjugált hiperbilirubinémiát azonosítottak, a májműködési zavar egyéb jelei és/vagy az UGT1A1 mutációs tesztek hiányában)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 3-szorosa
  • A szérum kreatininszintje legfeljebb 2,0 mg/dl; VAGY
  • Kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 30 ml/perc/1,73 m2 a 2 mg/dl feletti kreatininszinttel rendelkező betegek esetében

MEGJEGYZÉS: A Cr Cl-t a 24 órás kreatinin-clearance vagy eGRF segítségével számítják ki a klinikai laboratóriumban.

• Az alkalmassági paraméterek teljesítése érdekében a vörösvértest-transzfúzió és a G-CSF használata megengedett.

  • Az immunmoduláló gyógyszerek (IMiD-k), beleértve a Revlimidet is, teratogén hatásúak, és a polatuzumab, a venetoklax és az ibrutinib alkalmazásakor potenciális embrió-magzati károsodások figyelhetők meg. Az obinutuzumabnak a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Ezen okok miatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak bele kell egyezniük a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába az alábbiak szerint. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

    • Fogamzóképes korú nők számára:

      • Fogadja el, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert használ, amelynek sikertelenségi aránya kevesebb, mint évi 1%, az alábbiak szerint.
      • Megállapodás abban, hogy tartózkodik a petesejt adományozásától az alábbiakban meghatározott határidőkön belül.
      • A fogamzóképes nők (FCBP) terhességi tesztje negatív, legalább 25 mIU/mL érzékenységgel 10-14 napon belül, majd 24 órán belül a Revlimid 1. ciklusban történő felírása előtt (a recepteket a következő időszakon belül kell kitölteni). 7 napig a Revlimid REMSTM előírásai szerint), és el kell köteleznie magát a heteroszexuális érintkezéstől való folyamatos tartózkodás mellett, vagy KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert kell elkezdenie, egy nagyon hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE, legalább 28 nappal a Revlimid szedésének megkezdése előtt. Az FCBP-nek bele kell egyeznie a folyamatos terhességi tesztbe is.
      • Fogamzóképesnek tekintendő egy nő, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (több, mint 12 hónapnyi folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (eltávolításon) petefészkek és/vagy méh).
      • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi arányú fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
      • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

    • Férfiaknak:

      • Megállapodás abban, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:
      • Fogamzóképes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert és további fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelyek együttesen évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek, amint az alább látható. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
      • Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk az alábbiak szerint, hogy elkerüljék az embrió feltárását.
      • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

  • Fogamzásgátlási követelmények

    • Időkeret/vizsgálati gyógyszer (előkezelés/kezelés alatt) - nők/férfiak (időkeret az adagolás előtt/ alatt):

      --- Előkezelés/kezelés alatt/Minden gyógyszer; Nők – 28 nappal a kezelés előtt kezdődik; Férfiak – az 1. napon kezdődik

    • Időkeret/vizsgálati gyógyszer (kezelés után) – nők/férfiak (időkeret az utolsó adag után):

      • Utókezelés/Venetoklax; Nők - 90 nap; Férfiak - 90 nap
      • Utókezelés/Ibrutinib; Nők - 3 hónap; Férfiak - 3 hónap
      • Utókezelés/Obinutuzumab; Nők - 18 hónap; Férfiak - 6 hónap
      • Utókezelés/Revlimid; Nők - 28 nap; Férfiak - 28 nap
      • Utókezelés/Polatuzumab; Nők - 3 hónap; Férfiak - 5 hónap
  • Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMSTM programban, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a Revlimid REMSTM követelményeinek. MEGJEGYZÉS: A szaporodási képességű nőstényeknek be kell tartaniuk a Revlimid REMSTM programban előírt tervezett terhességi tesztet.
  • Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A következő korlátozások vonatkoznak a jelenlegi vagy korábbi rákellenes kezelésre, a vizsgált gyógyszer első adagja előtt:

  • Betegek, akik aktívan kapnak bármilyen más vizsgálati szert.
  • Bármilyen kemoterápia vagy rákellenes antitest 2 héten belül. MEGJEGYZÉS: Rövid kortikoszteroid- vagy palliatív XRT-kúrák a felvétel előtt megengedettek a 2 hetes kiürülési időszakon belül.
  • Radio- vagy toxin-immunkonjugátumok 10 héten belül.
  • Korábbi kezelés több mint egy másik vizsgálati szerrel (azaz polatuzumabbal, venetoclaxszal, ibrutinibbel vagy Revlimiddel), kivéve a korábbi prednizon vagy anti-CD20 antitest kezelést.
  • Korábbi allogén őssejt (vagy más szerv) átültetés 6 hónapon belül, vagy bármilyen bizonyíték aktív graft-versus-host betegségre vagy immunszuppresszáns szükségletre 28 napon belül.
  • A korábban alkalmazott rákellenes kezelés, műtét vagy eljárás miatti nemkívánatos eseményekből nem gyógyultak fel (azaz 1. fokozatnál vagy kiindulási értéknél kisebb vagy egyenlő). MEGJEGYZÉS: Ez alól kivételt képeznek azok az események, amelyekről úgy vélik, hogy az alany nem jelent elfogadhatatlan kockázatot a PI véleményében való részvételre (pl. alopecia).
• A warfarin alkalmazását igénylő betegek kizárásra kerültek a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt, amelyek potenciálisan növelhetik a warfarin expozíciót.

• Azok a betegek, akiknek a venetoclax vagy ibrutinib első adagjához a következő szerekre van szükségük, nem tartoznak ide, amint megjegyeztük:

  • Erős CYP3A-gátlók 7 napon belül
  • Erős CYP3A induktorok 7 napon belül

MEGJEGYZÉS: A mérsékelt CYP3A gátlókat és induktorokat óvatosan kell alkalmazni, és lehetőség szerint alternatív gyógyszert kell alkalmazni.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket, amelyek korlátozhatják az eredmények értelmezését, vagy amelyek a vizsgáló döntése szerint növelhetik a beteg kockázatát:

  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris vagy kontrollálatlan szívritmuszavar
  • Nem kontrollált és/vagy tünetekkel járó pajzsmirigybetegség
  • Ismert aktív bakteriális, vírusos, gombás, mikobakteriális, parazita vagy egyéb fertőzés (kivéve a körömágyak gombás fertőzéseit) a vizsgálatba való beiratkozáskor, vagy bármely jelentős fertőzési epizód, amely IV antibiotikum kezelést vagy kórházi kezelést igényel (az antibiotikum kúra befejezésével kapcsolatban ) az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül;

  • Klinikailag jelentős májbetegség anamnézisében, beleértve a vírusos vagy más hepatitist, a jelenlegi alkoholfogyasztást vagy cirrózist; valamint aktív HBV vagy HCV fertőzés:

    • A HCV-antitestre pozitív betegeknek polimeráz láncreakcióval (PCR) negatívnak kell lenniük HCV-re, hogy jogosultak legyenek a vizsgálatban való részvételre.
    • Okkult vagy korábbi HBV-fertőzésben (pozitív teljes hepatitis B magantitestként [HBcAb] és negatív HBsAg-ként definiált) betegek bevonhatók, ha a HBV DNS nem mutatható ki (azaz nem mutatható ki másolat/ml vagy NE/mL). Ezeknek a betegeknek hajlandónak kell lenniük a havi DNS-vizsgálatra a kezelés alatt és a vizsgálati terápia befejezése után legalább 12 hónapig.
  • Malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely kizárja az enterális beadási módot
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket, vagy a vizsgálat során teherbe esni szándékozó nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a Revlimidnek ismert teratogén hatásai vannak, és a polatuzumab, a venetoclax, az ibrutinib és az obinutuzumab olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat során kezelik.
• A HIV-pozitív betegek nem támogathatók, mivel a venetoklaxszal, az ibrutinibbel és a Revlimiddel, valamint a kombinált antiretrovirális terápiával fennálló farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél megfelelő vizsgálatokat kell végezni, ha ez indokolt.
• Az aktív tumorlízis szindróma bizonyítéka laboratóriumi értékelés alapján
• Az 1. ciklus kezdete előtti 6 héten belüli közelmúltbeli nagy műtét anamnézisében, az 1. napon, kivéve a diagnózist

• Egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek befolyásolhatják a protokollnak való megfelelést vagy az eredmények értelmezését

  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében kúraszerűen kezelt bazális vagy laphámsejtes karcinóma vagy 1-es stádiumú bőrmelanoma, valamint bármely in situ karcinóma szerepel.
  • A gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatos betegek is jogosultak lesznek. A vizsgáló belátása szerint olyan dokumentált remisszióban lévő egyéneket is bevonhatnak a vizsgálatba, akik nem részesülnek aktív kezelésben a felvétel előtt.
• Ismert allergia mind a xantin-oxidáz inhibitorokra, mind a rasburikázra; vagy ismert túlérzékenység a vizsgált gyógyszerek bármelyikével szemben