Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab a Revlimid v kombinaci s Polatuzumabem (ViPOR-P) u relabujícího/refrakterního B-buněčného lymfomu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený B-buněčný lymfom potvrzený Laboratoří patologie, NCI, následovně:

  • Agresivní B-buněčný lymfom: zahrnuje DLBCL a podtypy, transformovaný lymfom, Burkittův lymfom, stejně jako B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a/nebo BCL2 a/nebo BCL6.

  • Indolentní B-buněčný lymfom: s následujícími výjimkami:

    • MCL je vyloučena vzhledem ke zvýšenému riziku syndromu z rozpadu nádoru (TLS) u venetoklaxu ve srovnání s jinými nehodgkinskými lymfomy a potřebě zvýšení venetoklaxu, zvýšení dávky.
    • CLL/SLL je vyloučena vzhledem k alternativnímu dávkování venetoklaxu schváleného FDA pro relabující CLL/SLL a zvýšenému riziku TLS s CLL/SLL ve srovnání s jinými non-Hodgkinovými lymfomy.

POZNÁMKA: Pacienti se známým aktivním lymfomem CNS nejsou způsobilí.

• Recidivující a/nebo refrakterní onemocnění po alespoň 1 předchozím léčebném režimu, a to následovně:

  • Agresivní B-buněčný lymfom: relaps po a/nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí režim obsahující antracykliny
  • Indolentní B-buněčný lymfom: relaps po a/nebo refrakterní na alespoň 1 předchozí režim obsahující anti-CD20 protilátku.
• Pacienti musí mít vyhodnotitelné onemocnění klinickým vyšetřením (tj. hmatnou lymfadenopatií, měřitelnými kožními lézemi atd.), laboratorním vyšetřením (tj. lymfomem postižení kostní dřeně nebo periferní krve pomocí morfologie, cytologie nebo průtokové cytometrie) a/nebo zobrazením (měřitelné lymfatické uzliny nebo masy na CT nebo MRI a/nebo hodnotitelné FDG-avidní léze na PET).

POZNÁMKA: Léze, které byly ozářeny, nemohou být zahrnuty do hodnocení nádoru, pokud nebyla u těchto lézí po radiační terapii zdokumentována jednoznačná progrese nádoru.

-Věk vyšší nebo rovný 18 letům

POZNÁMKA: Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití polatuzumabu v kombinaci s venetoklaxem, ibrutinibem, obinutuzumabem, prednisonem a Revlimidem u pacientů

• Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže, pokud dysfunkce není sekundární k lymfomu:

  • absolutní počet neutrofilů* vyšší nebo rovný 1 000/mcL
  • hemoglobin* vyšší nebo rovný 8 g/dl
  • Krevní destičky větší nebo rovné 75 000/mcL
  • INR menší nebo rovný 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) u pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci
  • PTT/aPTT menší nebo roven 1,5násobku ústavní ULN normální, s výjimkou případů, kdy je podle názoru zkoušejícího aPTT zvýšena kvůli pozitivnímu lupus antikoagulantu nebo bylo vyloučeno významné riziko krvácení při absenci pozitivního lupusu Antikoagulant
  • celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5 násobku ústavní ULN (nebo menší nebo roven 3 násobku ústavní ULN u pacientů s dokumentovaným Gilbertsovým syndromem identifikovaným izolovanou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez dalších známek jaterní dysfunkce a/nebo mutačního testování UGT1A1)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 3x institucionální ULN
  • Sérový kreatinin nižší nebo rovný 2,0 mg/dl; NEBO
  • Clearance kreatininu vyšší nebo rovna 30 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad 2 mg/dl

POZNÁMKA: Cr Cl bude vypočítán s použitím 24hodinové clearance kreatininu nebo eGRF v klinické laboratoři

• Transfuze červených krvinek a použití G-CSF budou povoleny, aby byly splněny parametry způsobilosti.

  • Imunomodulační léky (IMiD) včetně Revlimidu jsou známy jako teratogenní a při použití polatuzumabu, venetoklaxu a ibrutinibu lze pozorovat potenciální poškození embrya a plodu. Účinky obinutuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s použitím přiměřené antikoncepce, jak je popsáno níže. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    • Pro ženy ve fertilním věku:

      • Souhlas se zachováním abstinence (zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání antikoncepční metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně, jak je uvedeno níže.
      • Souhlas s tím, že se zdrží darování vajíček během níže uvedených lhůt.
      • Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním Revlimidu pro cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny během 7 dní, jak vyžaduje Revlimid REMSTM) a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat Revlimid FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy.
      • Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je po menarcheu, nedosáhla postmenopauzálního stavu (většího nebo rovného 12 nepřetržitým měsícům amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
      • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání menší než 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
      • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

    • Pro muže:

      • Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
      • S partnerkami ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což dohromady vede k míře selhání nižší než 1 % ročně, jak je uvedeno níže. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
      • U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom, jak je uvedeno níže, aby se zabránilo odhalení embrya.
      • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

  • Požadavky na antikoncepci

    • Časový rámec/Studie léku (před léčbou/během léčby) – ženy/muži (časový rámec před/během dávkování):

      --- Předběžná léčba/Během léčby/Všechny léky; Ženy – začíná 28 dní před léčbou; Muži – začíná dnem 1

    • Časový rámec/Studie léku (po léčbě) – ženy/muži (časový rámec po poslední dávce):

      • Post-Léčba/Venetoklax; Ženy - 90 dní; Muži - 90 dní
      • Po léčbě/Ibrutinib; Ženy - 3 měsíce; Muži - 3 měsíce
      • po léčbě/obinutuzumab; Ženy - 18 měsíců; Muži - 6 měsíců
      • Po ošetření/Revlimid; Ženy - 28 dní; Muži - 28 dní
      • Po léčbě/Polatuzumab; Ženy - 3 měsíce; Muži - 5 měsíců
  • Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMSTM a být ochotni a schopni splnit požadavky Revlimid REMSTM. POZNÁMKA: Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMSTM.
  • Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Následující omezení platí pro současnou nebo předchozí protinádorovou léčbu před první dávkou studovaného léku:

  • Pacienti, kteří aktivně dostávají jiné zkoumané látky.
  • Jakákoli chemoterapie nebo protinádorové protilátky do 2 týdnů. POZNÁMKA: Krátké kúry kortikosteroidů nebo paliativní XRT před zařazením jsou povoleny během 2týdenního vymývacího období.
  • Radio- nebo toxin-imunokonjugáty do 10 týdnů.
  • Předchozí léčba více než jedním z dalších studovaných činidel (tj. polatuzumab, venetoklax, ibrutinib nebo Revlimid), s výjimkou předchozí léčby prednisonem nebo protilátkou proti CD20.
  • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk (nebo jiného orgánu) během 6 měsíců nebo jakýkoli důkaz aktivní reakce štěpu proti hostiteli nebo požadavek na imunosupresiva během 28 dnů.
  • Nevyléčeno (tj. méně než nebo rovné 1. stupni nebo výchozí hodnotě) z nežádoucích příhod v důsledku dříve podávané protirakovinné léčby, chirurgického zákroku nebo postupu. POZNÁMKA: Výjimky z tohoto zahrnují události, které podle názoru PI nevystavují subjekt nepřijatelnému riziku účasti (např. alopecie).
• Pacienti vyžadující užívání warfarinu jsou vyloučeni z důvodu potenciálních lékových interakcí, které mohou potenciálně zvýšit expozici warfarinu.

• Pacienti vyžadující následující látky k první dávce venetoklaxu nebo ibrutinibu jsou vyloučeni, jak bylo uvedeno:

  • Silné inhibitory CYP3A do 7 dnů
  • Silné induktory CYP3A do 7 dnů

POZNÁMKA: Středně silné inhibitory a induktory CYP3A by měly být používány s opatrností a měly by se používat alternativní léky, kdykoli je to možné.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na následující, které mohou omezit interpretaci výsledků nebo které by mohly zvýšit riziko pro pacienta podle uvážení vyšetřujícího:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Nekontrolované a/nebo symptomatické onemocnění štítné žlázy
  • Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (kromě plísňových infekcí nehtových lůžek) při zápisu do studie nebo jakákoli větší epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky nebo hospitalizaci (v souvislosti s dokončením léčby antibiotiky ) do 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1;

  • Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy, současného zneužívání alkoholu nebo cirhózy; stejně jako aktivní infekce HBV nebo HCV:

    • Pacienti, kteří jsou pozitivní na HCV protilátky, musí být negativní na HCV pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), aby byli způsobilí k účasti ve studii
    • Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B [HBcAb] a negativní HBsAg) mohou být zahrnuti, pokud není HBV DNA detekovatelná (tj. není detekována žádná v kopiích/ml nebo IU/ml). Tito pacienti musí být ochotni podstupovat měsíční testování DNA během léčby a po dobu alespoň 12 měsíců po dokončení studijní terapie.
  • Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy nebo ženy, které chtějí otěhotnět během studie, jsou z této studie vyloučeny, protože Revlimid má známé teratogenní účinky a polatuzumab, venetoklax, ibrutinib a obinutuzumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ve studii.
• HIV pozitivní pacienti nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s venetoklaxem, ibrutinibem a Revlimidem a kombinovanou antiretrovirovou terapií. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Průkaz syndromu aktivního rozpadu nádoru na základě laboratorního posouzení
• Anamnéza nedávné velké operace během 6 týdnů před začátkem cyklu 1, den 1, kromě diagnózy

• Anamnéza jiné aktivní malignity, která by mohla ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretaci výsledků

  • Vhodné jsou pacienti s anamnézou kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo melanomu kůže stadia 1, jakož i jakéhokoli in situ karcinomu.
  • Způsobilí budou také pacienti s maligním onemocněním, které bylo léčeno s kurativním záměrem. Jedinci v dokumentované remisi, kteří nedostávají aktivní léčbu před zařazením, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího.
• Známá alergie na inhibitory xantinoxidázy a rasburikázu; nebo známá přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků