BTK抑制剂、PD-1和福莫司汀一线治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的前瞻性临床研究

该研究包括剂量递增阶段和延长治疗阶段。 剂量递增阶段： 主要研究终点： 安全终点：包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、ECOG 体能评分、实验室检查、生命体征、体格检查。

次要研究终点：有效性终点：包括完全缓解率（CRR）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

研究采用“3+3”设计，即每组3-6名受试者完成给药，确定为最大耐受剂量（MTD）的剂量组纳入6名受试者的组，共计9- 18 例。 拟探索的剂量为BTK抑制剂阿布替尼的每日口服剂量，分别为100 mg、150 mg和200 mg。 计划中其他药物的剂量不会增加。

每个剂量组的最后一名受试者完成给药后28天的限制性毒性（DLT）评估窗口后，研究者根据临床安全性数据评估同意进入下一剂量组后，即可开始进入下一剂量组.DLT 被定义为任何 3 级或更高级别的非血液学毒性、任何 4 级血液学毒性、3 级发热性中性粒细胞减少和 3 级血小板减少伴显着出血。

当某一剂量组的3名受试者中出现1例DLT时，需要在同一剂量组中增加3名受试者（该剂量组中有6名受试者完成DLT评估）： 如果新增3名受试者进行了检测 如果没有DLT，继续剂量递增；如果增加的 3 名受试者中有 1 名患有 DLT，则停止剂量递增；如果增加的 3 名受试者有 >1 名受试者 DLT，则停止剂量递增，需要降低剂量以继续招募 3 名受试者进行 DLT 评估。 如果剂量组中 3 名或 6 名受试者中的 2 名出现 DLT，则之前的低剂量定义为最大耐受剂量 (MTD)。

延长治疗阶段：

主要研究终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。

次要终点：疾病进展时间（TTP）、中位生存期（MST）、不良反应（ADR）、生活质量（QOL）。

该研究采用开放、单臂、前瞻性临床协作研究。 初始治疗为BTK抑制剂（奥布替尼）、PD-1单克隆抗体联合福莫司汀：奥布替尼持续口服至肿瘤缓解3个月； PD-1单克隆抗体采用静脉滴注，21天为一个治疗周期，共观察1年；福莫司汀以21天静脉滴注为一个治疗周期，共观察6个周期； 2个周期后评价疗效，记录不良反应。 同时在脑脊液细胞学阳性鞘内注射MTX 12mg+Ara-C 50mg+Dex 5mg，每个治疗周期鞘内注射1次，共6次。

二期治疗：初期治疗6个周期后评价疗效。 CR患者继续口服阿布替尼（150mg，qd）三个月，PD-1单克隆抗体维持治疗长达1年； PR患者接受全脑放疗（WBRT），同时继续口服obritinib（150mg，qd）三个月和长达一年的PD-1单克隆抗体维持治疗； SD和PD患者选择甲氨蝶呤+培美曲塞联合化疗4个周期后进行全脑放疗（WBRT）。 WBRT：无论年龄大小，补充 WBRT 30-36Gy + 部分减野照射高达 45Gy。