A BTK-gátló, a PD-1 és a Formustine prospektív klinikai vizsgálata az elsődleges központi idegrendszeri limfóma első vonalbeli kezelésében

Ez a vizsgálat egy dózisemelési fázist és egy kiterjesztett kezelési fázist foglal magában. A dózis-eszkalációs fázis: Elsődleges vizsgálati végpont: Biztonsági végpont: beleértve a dóziskorlátozó toxicitást (DLT), a nemkívánatos eseményeket, az ECOG-teljesítmény pontszámát, a laboratóriumi teszteket, az életjeleket, a fizikális vizsgálatot.

Másodlagos kutatási végpontok: hatékonysági végpontok: beleértve a teljes válaszarányt (CRR), az objektív válaszarányt (ORR), a betegségkontroll arányt (DCR), a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS).

A vizsgálat a "3+3" elrendezést alkalmazza, vagyis minden csoportban 3-6 alany fejezi be az adagolást, és a maximális tolerált dózisként (MTD) meghatározott dóziscsoport a 6 alanyból álló csoportba tartozik, összesen 9- 18 példa. A feltárni tervezett dózis a BTK gátló abutinib napi orális adagja, amely 100 mg, 150 mg és 200 mg. A tervben szereplő egyéb gyógyszerek adagjait nem emelik.

Miután az egyes dóziscsoportok utolsó alanya a beadást követően befejezte a 28 napos korlátozott toxicitás (DLT) értékelési ablakot, a vizsgáló megkezdheti a belépést a következő dóziscsoportba, miután a klinikai biztonsági adatok alapján kiértékelte és beleegyezett a következő dóziscsoportba. A .DLT-t úgy határozták meg, mint bármely 3. vagy magasabb fokozatú nem hematológiai toxicitást, bármely 4. fokozatú hematológiai toxicitást, 3. fokozatú lázas neutropéniát és 3. fokozatú thrombocytopeniát jelentős vérzéssel.

Ha 1 DLT-eset fordul elő 3 alany között egy bizonyos dóziscsoportban, 3 alanyt kell hozzáadni ugyanabba a dóziscsoporthoz (ebben a dóziscsoportban 6 alany fejezi be a DLT értékelést): Ha a további 3 alanyt tesztelik Ha nincs DLT, folytassa a dózis növelését; ha a 3 megemelkedett alany közül egynél DLT van, állítsa le a dózisemelést; ha a megnövekedett 3 alanynál több mint 1 alany DLT-je van, a dózisemelés leáll, és az adagot csökkenteni kell, hogy továbbra is 3 alany DLT-értékelésre kerüljön. Ha a DLT a dóziscsoport 3 vagy 6 alanya közül 2-nél fordul elő, akkor az előző alacsony dózist a maximális tolerált dózisként (MTD) határozzák meg.

A meghosszabbított kezelési szakasz:

A vizsgálat elsődleges végpontjai: objektív válaszarány (ORR), betegségkontroll arány (DCR), progressziómentes túlélés (PFS), teljes túlélés (OS) .

Másodlagos végpontok: a betegség progressziójáig eltelt idő (TTP), medián túlélés (MST), mellékhatások (ADR), életminőség (QOL).

A tanulmány egy nyitott, egykarú, prospektív klinikai együttműködési vizsgálatot alkalmaz. A kezdeti kezelés BTK-gátló (Obutinib), PD-1 monoklonális antitest formusztinnal kombinálva: Az orelabrutinibet továbbra is szájon át szedik, amíg a daganat 3 hónapig enyhül; A PD-1 monoklonális antitestet intravénás csepegtetéssel alkalmazzák, 21 napig kezelési ciklusként, és összesen 1 éves megfigyeléssel; a formusztint intravénás csepegtetéssel alkalmazzák 21 napig. Ez egy kezelési ciklus, összesen 6 megfigyelési ciklus; 2 ciklus után értékeljük a hatékonyságot, és feljegyezzük a mellékhatásokat. Ezzel egyidejűleg MTX 12mg+Ara-C 50mg+Dex 5mg injekciót adtunk a CSF citológiailag pozitív hüvelyébe, és kezelési ciklusonként egyszer intratekális injekciót, összesen 6 alkalommal.

Második szakasz kezelés: A hatékonyságot a kezdeti szakaszban 6 kezelési ciklus után értékelték. A CR-betegek három hónapig folytatták az abutinib (150 mg, qd) szájon át történő szedését, és a PD-1 monoklonális antitestet használták fenntartó kezelésre legfeljebb 1 évig; a PR-betegek teljes agyi sugárterápiát (WBRT) kaptak, és ezzel egyidejűleg három hónapig orális obritinib (150 mg, qd) és PD-1 monoklonális antitest fenntartó kezelést folytattak legfeljebb egy évig; Az SD és PD betegek metotrexát + pemetrexed kombinált kemoterápiát választanak 4 ciklusra, majd teljes agy radioterápiát (WBRT). WBRT: Életkortól függetlenül, kiegészítő WBRT 30-36Gy + részleges redukciós térbesugárzás 45Gy-ig.