En prospektiv klinisk undersøgelse af BTK-hæmmer, PD-1 og Formustine i førstelinjebehandlingen af ​​primært centralnervesystems lymfom

Denne undersøgelse omfatter en dosiseskaleringsfase og en udvidet behandlingsfase. Dosis-eskaleringsfasen: Primært studie-endepunkt: Sikkerhedsendepunkt: inklusive dosisbegrænsende toksicitet (DLT), bivirkninger, ECOG-præstationsscore, laboratorietest, vitale tegn, fysisk undersøgelse.

Sekundære forskningsendepunkter: Effektivitetsendepunkter: inklusive komplet responsrate (CRR), objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR), progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS).

Undersøgelsen anvender "3+3"-designet, det vil sige, at 3-6 forsøgspersoner i hver gruppe fuldfører administrationen, og dosisgruppen bestemt som den maksimalt tolererede dosis (MTD) er inkluderet i gruppen på 6 forsøgspersoner, i alt 9- 18 eksempel. Den dosis, der er planlagt til at blive udforsket, er den daglige orale dosis af BTK-hæmmeren abutinib, som er henholdsvis 100 mg, 150 mg og 200 mg. Doserne af andre lægemidler i planen vil ikke blive eskaleret.

Efter det sidste forsøgsperson i hver dosisgruppe har afsluttet vurderingsvinduet for 28 dages begrænset toksicitet (DLT) efter administrationen, kan investigator starte indgangen til den næste dosisgruppe efter at have evalueret og accepteret at gå ind i den næste dosisgruppe baseret på kliniske sikkerhedsdata .DLT blev defineret som enhver grad 3 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet, enhver grad 4 hæmatologisk toksicitet, grad 3 febril neutropeni og grad 3 trombocytopeni med signifikant blødning.

Når 1 tilfælde af DLT forekommer blandt 3 forsøgspersoner i en bestemt dosisgruppe, skal 3 forsøgspersoner føjes til den samme dosisgruppe (6 forsøgspersoner i denne dosisgruppe fuldfører DLT-vurderingen): Hvis de yderligere 3 forsøgspersoner testes. DLT, fortsæt dosisoptrapningen; hvis 1 af de 3 øgede forsøgspersoner har DLT, stop dosisoptrapningen; hvis de øgede 3 forsøgspersoner har >1 af forsøgspersonerne DLT, stoppes dosisoptrapningen, og dosis skal sænkes for at fortsætte med at tilmelde 3 forsøgspersoner til DLT-evaluering. Hvis DLT forekommer hos 2 af de 3 eller 6 personer i dosisgruppen, defineres den tidligere lave dosis som den maksimalt tolererede dosis (MTD).

Den udvidede behandlingsfase:

Primære undersøgelses endepunkter: objektiv responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS).

Sekundære endepunkter: tid til sygdomsprogression (TTP), median overlevelse (MST), bivirkninger (ADR), livskvalitet (QOL).

Undersøgelsen vedtager et åbent, en-arms, prospektivt klinisk samarbejdsstudie. Den indledende behandling er BTK-hæmmer (Obutinib), PD-1 monoklonalt antistof kombineret med formustin ：Orelabrutinib fortsætter med at blive taget oralt, indtil tumoren er lindret i 3 måneder; PD-1 monoklonalt antistof anvendes ved intravenøst ​​drop, 21 dage som behandlingscyklus og i alt 1 års observation; formustine anvendes som intravenøst ​​drop i 21 dage. Det er en behandlingscyklus, i alt 6 observationscyklusser; efter 2 cyklusser evalueres effekten, og bivirkninger registreres. Samtidig blev MTX 12mg+Ara-C 50mg+Dex 5mg injiceret i den CSF cytologi-positive sheath og intrathekal injektion én gang pr. behandlingscyklus, i alt 6 gange.

Andet trins behandling: Effekten blev evalueret efter 6 behandlingscyklusser i den indledende fase. CR-patienterne fortsatte med at tage oralt abutinib (150 mg, qd) i tre måneder, og det monoklonale PD-1-antistof blev brugt til vedligeholdelsesbehandling i op til 1 år; PR-patienterne modtog strålebehandling af hele hjernen (WBRT), og fortsatte samtidig oral obritinib (150 mg, qd) i tre måneder og PD-1 monoklonalt antistof vedligeholdelsesbehandling i op til et år; SD- og PD-patienter vælger methotrexat + pemetrexed kombineret kemoterapi i 4 cyklusser efterfulgt af strålebehandling af hele hjernen (WBRT). WBRT: Uanset alder, supplerende WBRT 30-36Gy + delvis reduktion af feltbestråling op til 45Gy.