Проспективное клиническое исследование ингибитора BTK, PD-1 и формустина в терапии первой линии первичной лимфомы центральной нервной системы

Это исследование включает фазу повышения дозы и фазу расширенного лечения. Фаза повышения дозы： Первичная конечная точка исследования: Конечная точка безопасности: включая дозолимитирующую токсичность (DLT), нежелательные явления, оценку эффективности ECOG, лабораторные тесты, показатели жизнедеятельности, физикальное обследование.

Вторичные конечные точки исследования: конечные точки эффективности: включая частоту полного ответа (CRR), частоту объективного ответа (ORR), частоту контроля заболевания (DCR), выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS).

В исследовании принят дизайн «3+3», то есть 3-6 субъектов в каждой группе завершают введение, а дозовая группа, определяемая как максимально переносимая доза (MTD), включается в группу из 6 субъектов, всего 9- 18 пример. Доза, которую планируется изучить, представляет собой суточную пероральную дозу ингибитора BTK абутиниба, которая составляет 100 мг, 150 мг и 200 мг соответственно. Дозы других препаратов в плане не будут увеличены.

После того, как последний субъект в каждой дозовой группе завершает 28-дневное окно оценки ограниченной токсичности (DLT) после введения, исследователь может начать ввод в следующую дозовую группу после оценки и согласия на включение в следующую дозовую группу на основании данных о клинической безопасности. .DLT определяли как любую негематологическую токсичность 3 степени или выше, любую гематологическую токсичность 4 степени, фебрильную нейтропению 3 степени и тромбоцитопению 3 степени со значительным кровотечением.

Когда 1 случай DLT происходит среди 3 субъектов в группе с определенной дозой, 3 субъекта должны быть добавлены в группу с той же дозой (6 субъектов в этой группе дозы завершают оценку DLT): Если тестируются дополнительные 3 субъекта Если нет ДЛТ, продолжить повышение дозы; если у 1 из 3 субъектов с повышенным риском имеется ДЛТ, прекратите повышение дозы; если у 3 увеличенных субъектов имеется >1 из субъектов DLT, повышение дозы прекращается, и дозу необходимо снизить, чтобы продолжить набор 3 субъектов для оценки DLT. Если DLT возникает у 2 из 3 или 6 субъектов в дозовой группе, то предыдущая низкая доза определяется как максимально переносимая доза (MTD).

Расширенный этап лечения:

Первичные конечные точки исследования: частота объективного ответа (ЧОО), частота контроля заболевания (DCR), выживаемость без прогрессирования (PFS), общая выживаемость (OS).

Вторичные конечные точки: время до прогрессирования заболевания (TTP), медиана выживаемости (MST), нежелательные реакции (ADR), качество жизни (QOL).

В исследовании используется открытое проспективное клиническое совместное исследование с одной группой. Начальное лечение — ингибитор БТК (обутиниб), моноклональное антитело PD-1 в сочетании с формустином. Орелабрутиниб продолжают принимать перорально до тех пор, пока опухоль не исчезнет в течение 3 месяцев; Моноклональное антитело PD-1 используется внутривенно капельно, 21 день в качестве лечебного цикла и всего 1 год наблюдения; формустин применяют внутривенно капельно в течение 21 дня. Курс лечения, всего 6 циклов наблюдения; после 2-х циклов оценивают эффективность и фиксируют побочные реакции. В то же время MTX 12 мг + Ara-C 50 мг + Dex 5 мг вводили в цитологически положительную оболочку спинномозговой жидкости и интратекально один раз за цикл лечения, всего 6 раз.

Лечение второго этапа: эффективность оценивалась после 6 циклов лечения на начальном этапе. Пациенты с CR продолжали перорально принимать абутиниб (150 мг qd) в течение трех месяцев, а моноклональные антитела PD-1 использовались для поддерживающей терапии на срок до 1 года; пациенты с PR получали лучевую терапию всего головного мозга (WBRT) и в то же время продолжали пероральный прием обритиниба (150 мг, qd) в течение трех месяцев и поддерживающую терапию моноклональными антителами PD-1 до одного года; Пациенты с SD и PD выбирают комбинированную химиотерапию метотрексатом + пеметрекседом в течение 4 циклов с последующей лучевой терапией всего головного мозга (WBRT). ОВГМ: независимо от возраста, дополнительная ОВГМ 30–36 Гр + частичное редукционное поле облучения до 45 Гр.