Eine prospektive klinische Studie zu BTK-Inhibitor, PD-1 und Formustin in der Erstlinienbehandlung des primären Lymphoms des Zentralnervensystems

Diese Studie umfasst eine Dosissteigerungsphase und eine erweiterte Behandlungsphase. Die Dosissteigerungsphase: Primärer Studienendpunkt: Sicherheitsendpunkt: einschließlich dosislimitierender Toxizität (DLT), unerwünschter Ereignisse, ECOG-Leistungsbewertung, Labortests, Vitalfunktionen, körperliche Untersuchung.

Sekundäre Forschungsendpunkte: Wirksamkeitsendpunkte: einschließlich vollständiger Ansprechrate (CRR), objektiver Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreiem Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS).

Die Studie basiert auf dem „3+3“-Design, d. 18 Beispiel. Die zu untersuchende Dosis ist die tägliche orale Dosis des BTK-Inhibitors Abutinib, die 100 mg, 150 mg bzw. 200 mg beträgt. Die Dosen anderer Medikamente im Plan werden nicht erhöht.

Nachdem der letzte Proband in jeder Dosisgruppe das 28-tägige Bewertungsfenster der eingeschränkten Toxizität (DLT) nach der Verabreichung abgeschlossen hat, kann der Prüfer mit der Aufnahme in die nächste Dosisgruppe beginnen, nachdem er die Aufnahme in die nächste Dosisgruppe auf der Grundlage klinischer Sicherheitsdaten bewertet und zugestimmt hat .DLT wurde definiert als jede nichthämatologische Toxizität 3. Grades oder höher, jede hämatologische Toxizität 4. Grades, febrile Neutropenie 3. Grades und Thrombozytopenie 3. Grades mit erheblichen Blutungen.

Wenn 1 Fall von DLT bei 3 Probanden in einer bestimmten Dosisgruppe auftritt, müssen 3 Probanden derselben Dosisgruppe hinzugefügt werden (6 Probanden in dieser Dosisgruppe schließen die DLT-Bewertung ab): Wenn die zusätzlichen 3 Probanden getestet werden. Wenn nein DLT, setzen Sie die Dosissteigerung fort; Wenn einer der 3 Probanden mit erhöhter Dosis DLT hat, stoppen Sie die Dosissteigerung; Wenn die erhöhten 3 Probanden mehr als 1 Probanden-DLT haben, wird die Dosiserhöhung gestoppt und die Dosis muss gesenkt werden, um weiterhin 3 Probanden für die DLT-Bewertung einzuschreiben. Wenn DLT bei 2 der 3 oder 6 Probanden in der Dosisgruppe auftritt, wird die vorherige niedrige Dosis als maximal tolerierte Dosis (MTD) definiert.

Die verlängerte Behandlungsphase:

Primäre Studienendpunkte: objektive Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR), progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS).

Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur Krankheitsprogression (TTP), mittleres Überleben (MST), Nebenwirkungen (ADR), Lebensqualität (QOL).

Bei der Studie handelt es sich um eine offene, einarmige, prospektive klinische Verbundstudie. Die anfängliche Behandlung besteht aus einem BTK-Inhibitor (Obutinib), einem monoklonalen PD-1-Antikörper in Kombination mit Formustin: Orelabrutinib wird weiterhin oral eingenommen, bis der Tumor drei Monate lang gelindert ist. Der monoklonale PD-1-Antikörper wird durch intravenöse Infusion, 21 Tage als Behandlungszyklus und insgesamt 1 Jahr Beobachtungszeit verwendet; Formustin wird 21 Tage lang intravenös verabreicht. Es handelt sich um einen Behandlungszyklus, insgesamt 6 Beobachtungszyklen; Nach 2 Zyklen wird die Wirksamkeit bewertet und Nebenwirkungen aufgezeichnet. Gleichzeitig wurden 12 mg MTX + 50 mg Ara-C + 5 mg Dex in die CSF-Zytologie-positive Hülle injiziert und einmal pro Behandlungszyklus insgesamt sechsmal intrathekal injiziert.

Zweite Behandlungsphase: Die Wirksamkeit wurde nach 6 Behandlungszyklen in der Anfangsphase bewertet. Die CR-Patienten nahmen drei Monate lang weiterhin oral Abutinib (150 mg, einmal täglich) ein, und der monoklonale PD-1-Antikörper wurde als Erhaltungstherapie bis zu einem Jahr lang verwendet; Die PR-Patienten erhielten eine Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) und setzten gleichzeitig die orale Gabe von Obritinib (150 mg, einmal täglich) für drei Monate und die Erhaltungstherapie mit monoklonalen PD-1-Antikörpern für bis zu ein Jahr fort; SD- und PD-Patienten entscheiden sich für eine kombinierte Chemotherapie mit Methotrexat + Pemetrexed über 4 Zyklen, gefolgt von einer Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT). WBRT: Unabhängig vom Alter, zusätzliche WBRT 30–36 Gy + Teilreduktionsfeldbestrahlung bis zu 45 Gy.