多发性硬化症患者的神经生理学评估

多发性硬化症 (MS) 是中枢神经系统 (CNS) 的脱髓鞘疾病，其发病机制涉及脱髓鞘事件和神经变性。 它是年轻人残疾的最常见原因之一。 它以不同的临床表型为特征：目前，复发缓解型 (RR) 是最常见的，而进展型 MS（原发性进展型 -PP、继发性进展型 -SP）已得到认可。 复发-缓解型的特征是存在临床事件的急性/亚急性发作、磁共振成像 (MRI) 上新病灶的出现，或新病灶或既往病灶摄取钆。 另一方面，进行性形式表现为残疾从一开始就缓慢累积 (PP-MS)，或遵循复发-缓解趋势 (SP-MS)。 主要用于评估 MS 患者的临床量表是扩展残疾状态量表 (EDSS)。 目前，有几种治疗方法可用于控制疾病，确定正确的治疗选择可以显着减缓疾病的临床进程，直至稳定下来。 因此，鉴于存在不同的治疗策略，必须及早识别那些以次优方式对治疗作出反应的患者。 迄今为止，对治疗有效性的评估是基于临床和放射学数据。 几项研究试图确定新的残疾标志物，但这些都没有进入常规临床使用。 在这种情况下，概述了神经生理学在早期识别炎症/退行性疾病活动标志物中的可能作用。

在可能能够识别疾病的炎症或神经退行性阶段的神经生理学方法中，最有希望的结果是通过经颅磁刺激 (TMS) 和脑电图 (EEG) 获得的。 这些方法已经在临床环境中广泛使用，具有可重复性、非侵入性和低成本的特点。 由于与磁刺激兼容的 EEG 系统的发展，可以研究 TMS (TEP) 诱发的皮质电位。 TEP 构成了皮质内兴奋性的敏感且可重复的实验指标，并允许识别不同神经系统疾病的特定改变。 TEP 的研究提供了比单独使用单一技术、TMS 和 EEG 可获得的性能更好的性能。

白质完整性的神经生理学估计 一些证据证实，功能连接的脑电图指数受白质髓鞘化程度的影响。 在这些 EEG 连通性指标中，皮质-皮质相干性是两个皮质区域的振荡信号之间的线性相关指标，并且已被证明是生理条件和各种神经病理学中大脑髓鞘形成状态的敏感指标。

在几项研究中，不同频段的不同脑电图振荡揭示了与行为、认知和临床状态的许多稳健关系。 脑电图记录的时空振荡动态模式是重要的大脑状态依赖性新皮质动力学测量，包括功能连接。 髓磷脂对于维持由大量传导延迟分隔的大脑区域中的“生成器”（例如，多个尺度的细胞组件或网络）之间的振荡神经活动和夹带至关重要。 大尺度头皮脑电图评估的功能连通性被认为受到白质束的强烈影响，尤其是皮质-皮质投射。 基于标准傅立叶变换的多通道信号测量相干性是表示为频率函数的平方相关系数；它可以提供认知状态和白质 (WM) 成熟或疾病的可靠测量。 WM 完整性决定了确定的大脑网络中突触输入的传播延迟（即时间），从而允许局部振荡的相位同步。 传导延迟中相对较小的变化会对远距离大脑区域之间的振荡耦合和相位同步产生重大影响。 大脑同步的中断导致许多神经和精神疾病的功能障碍。 与头皮脑电图相比，高分辨率脑电图 (HR-EEG) 方法采用计算机算法（例如，拉普拉斯算子或硬脑膜图像）来估计大约 2-3 厘米尺度的大脑或硬脑膜表面电位。 HR-EEG 功能连接测量，如窄带（例如 1 Hz）α 和 θ 相干性，已与通过（主要）有髓轴突的皮质-皮质信号传播相关联。 半球之间的传播时间通过有髓鞘纤维约为 30 毫秒，通过无髓鞘纤维约为 150-300 毫秒。 使用 HR-EEG 对左右感觉运动手区之间头皮记录的半球间相干性的调查揭示了 alpha 波段内双侧相干和不相干节律活动的叠加。 预计突触整合会受到胼胝体轴突髓鞘化程度的强烈影响。 结合 EEG 和 HR-EEG 可以提供互补的功能连通性估计，这些估计分别对大/全局（~5-10 厘米）和中间/局部 {-2-3 厘米）空间尺度源区域最敏感。 白质完整性对于皮质-皮质连接很重要，并且对这些功能连接性估计至关重要，尤其是头皮振荡耦合和远源相位相干性。

经颅磁刺激 (TMS) 是一种非侵入性脑刺激技术。 通过产生高强度磁脉冲，TMS 感应短暂的电流，可以激发或抑制大脑皮层的一小块区域。 这种激活特性通常用于初级运动皮层 (M1)，以沿皮质-脊髓束产生动作电位，并在对侧肌肉组织中诱发运动电位（MEP，运动诱发电位）。 在 MS 患者中，EEG 和 TMS 被广泛用作诊断工具，通过沿着白质束的异常传导时间来证明脱髓鞘，即使在 MRI 扫描正常的受试者中也是如此。 此外，当在刺激目标肌肉的随意肌肉收缩期间传递磁刺激时，M1 的 TMS 可以短暂中断对侧（CSP：对侧静默期）和同侧（“同侧静默期”）的自主肌电图 (EMG) 活动期间”-IpSP)。 lpSP 是一种大脑纵裂间运动抑制的量度，已被发现在患有 MS 和胼胝体病变的患者中发生了改变。

与单独记录 EEG 信号和 TMS 生成的信号相比，同时执行这两种方法 - TMS-EEG - 允许直接从 TMS 诱发的头皮电位 (TEP) 进行记录。 从远离刺激部位的区域记录 TEP，可以获得有关受刺激皮层连通性的信息。 “大脑半球间信号传播”(ISP) 是一种基于 TMS-EEG 响应从受刺激半球到对侧的传播的大脑半球间连通性测量。 ISP 与胼胝体微纤维的微观结构完整性以及运动发育过程中的手部灵活性相关。

灰质完整性的神经生理学估计：

关于灰质 (GM) 病理学，从 TMS 和 EEG 研究中获得的证据有助于揭示皮质功能障碍在 MS 中的作用。 脑电图振荡的改变被认为对感觉运动整合和运动控制很重要，与 MS 患者的临床疾病和放射学变化有关。 此外，配对脉冲 TMS 协议显示 MS 患者 M1 兴奋性发生改变，并且这些改变与临床残疾相关。 在 TMS-EEG 的测量中，局部记录的 TEP 反映了受刺激皮层的兴奋性和激活状态，因此反映了皮层灰质的完整性程度。

总之，EEG 和 TMS-EEG 测量是评估 MS 患者 WM 和 GM 功能完整性的强大工具。 因此，EEG 和 TMS-EEG 还提供了一个潜在的客观框架，可以系统地评估疾病修正疗法 (DMT) 在 MS 中的疗效。

研究目的和假设 本研究的主要目的是评估 TMS-EEG 神经生理学测量作为 MS 患者灰质和白质功能完整性的替代指标。 将获得的数据与一组在性别和年龄方面具有可比性的健康受试者的数据进行比较。 健康受试者将被确定为神经系统检查正常且发病率病史阴性的受试者。 通过将神经生理学变量与临床变量相结合，将尝试确定表达 MS 患者残疾程度的神经生理学标记（主要目标）。 次要目标是确定可能在病理学的临床或放射学复发以及长期临床放射学状态中发挥预测作用的神经生理学变量。 为此，神经生理学 TMS-EEG 测量将在参与研究的患者中纵向重复，并根据临床实践与临床和放射学相关联。 确定的神经生理学标志物可能有助于确定临床恶化或对治疗反应不佳的患者。

招生：为保证足够数量的研究参与者并获得更可追溯到现实生活条件的数据，研究者将与其他 MS 中心合作招募（附有相关经理名单）。 所有神经生理学评估都将在我们的部门进行，我们的中心将担任协调员。

神经生理学评估的耐受性所选的神经生理学方法是非侵入性程序，广泛使用并基于目前在临床实践中使用的工具。 这些方法是无痛的，因此很容易在大量受试者中实施，因为它们安全且无副作用。