Neurophysiologische Beurteilung bei Patienten mit Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), deren Pathogenese sowohl demyelinisierende Ereignisse als auch Neurodegeneration beinhaltete. Sie ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderungen bei jungen Erwachsenen. Sie ist durch unterschiedliche klinische Phänotypen gekennzeichnet: Derzeit werden die schubförmig remittierende Form (RR), die häufigste, und die progressiven Formen der MS (primär progrediente -PP, sekundär progrediente -SP) erkannt. Die schubförmig remittierende Form ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein eines akuten/subakuten Beginns klinischer Ereignisse, das Auftreten neuer Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) oder die Aufnahme von Gadolinium durch eine neue oder bereits bestehende Läsion. Die progressiven Formen hingegen zeigen eine langsame Akkumulation der Behinderung von Beginn an (PP-MS) oder folgen einem schubförmig remittierenden Trend (SP-MS). Die klinische Skala, die hauptsächlich zur Beurteilung von Patienten mit MS verwendet wird, ist die Expanded Disability Status Scale (EDSS). Gegenwärtig stehen mehrere Behandlungen zur Kontrolle der Krankheit zur Verfügung, und die Identifizierung der richtigen therapeutischen Wahl kann zu einer erheblichen Verlangsamung bis hin zur Stabilisierung des klinischen Verlaufs der Krankheit führen. Angesichts unterschiedlicher Therapieansätze ist es daher essenziell, jene Patienten frühzeitig zu erkennen, die suboptimal auf die Therapie ansprechen. Bisher basiert die Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung auf klinischen und radiologischen Daten. Mehrere Studien haben versucht, neue Marker für Behinderungen zu identifizieren, aber keiner davon hat Eingang in die klinische Routineanwendung gefunden. In diesem Zusammenhang wird die mögliche Rolle der Neurophysiologie bei der frühen Identifizierung von Markern entzündlicher/degenerativer Krankheitsaktivität umrissen.

Unter den neurophysiologischen Methoden, die möglicherweise in der Lage sind, die entzündliche oder neurodegenerative Phase der Erkrankung zu identifizieren, wurden die vielversprechendsten Ergebnisse mit der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) und der Elektroenzephalographie (EEG) erzielt. Diese im klinischen Umfeld bereits weit verbreiteten Methoden zeichnen sich durch Reproduzierbarkeit, nicht-invasive und kostengünstige Verfahren aus. Dank der Entwicklung von EEG-Systemen, die mit Magnetstimulation kompatibel sind, ist es möglich, die durch TMS (TEPs) hervorgerufenen kortikalen Potentiale zu untersuchen. Die TEPs stellen einen empfindlichen und reproduzierbaren experimentellen Index der intrakortikalen Erregbarkeit dar und ermöglichen die Identifizierung spezifischer Veränderungen verschiedener neurologischer Zustände. Die Untersuchung von TEPs bietet eine bessere Leistung als die, die unter Verwendung der einzelnen Techniken, TMS und EEG, separat erhältlich ist.

Neurophysiologische Schätzungen der Integrität der weißen Substanz Mehrere Beweise haben bestätigt, dass die EEG-Indizes der funktionellen Konnektivität durch den Grad der Myelinisierung der weißen Substanz beeinflusst werden. Unter diesen Indizes der EEG-Konnektivität ist die kortiko-kortikale Kohärenz ein linearer Korrelationsindex zwischen dem Oszillationssignal zweier kortikaler Bereiche und hat sich als empfindlicher Index des Myelinisierungszustands des Gehirns unter physiologischen Bedingungen und bei verschiedenen neurologischen Pathologien erwiesen.

Verschiedene EEG-Oszillationen in den verschiedenen Frequenzbändern zeigten in mehreren Studien viele robuste Beziehungen zu Verhaltens-, kognitiven und klinischen Zuständen. Vom EEG aufgezeichnete räumlich-zeitliche schwingungsdynamische Muster sind wichtige, vom Gehirnzustand abhängige Maße der neokortikalen Dynamik, einschließlich der funktionellen Konnektivität. Myelin ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der oszillatorischen neuralen Aktivität und der Mitnahme zwischen "Generatoren" (z. B. Zellverbänden oder Netzwerken auf mehreren Skalen) in Gehirnregionen, die durch erhebliche Leitungsverzögerungen getrennt sind. Es wird angenommen, dass die funktionelle Konnektivität, wie sie durch das EEG der Kopfhaut in großem Maßstab beurteilt wird, stark von den Bahnen der weißen Substanz beeinflusst wird, insbesondere von den kortiko-kortikalen Projektionen. Die Standard-Fourier-Transformations-basierte Mehrkanalsignal-Kohärenz ist ein quadrierter Korrelationskoeffizient, ausgedrückt als eine Funktion der Frequenz; Es kann robuste Messwerte für den kognitiven Zustand und die Reifung oder Krankheit der weißen Substanz (WM) liefern. Die WM-Integrität bestimmt Ausbreitungsverzögerungen (d. h. das Timing) von synaptischen Eingaben in einem bestimmten Gehirnnetzwerk, wodurch eine Phasensynchronität von lokalen Oszillationen ermöglicht wird. Relativ kleine Änderungen der Leitungsverzögerungen können erhebliche Auswirkungen auf die oszillierende Kopplung und Phasensynchronität zwischen entfernten Gehirnregionen haben. Eine Störung der Gehirnsynchronisation trägt bei vielen neurologischen und psychiatrischen Störungen zu Funktionsstörungen bei. Im Vergleich zum Kopfhaut-EEG verwenden hochauflösende EEG (HR-EEG)-Methoden Computeralgorithmen (z. B. Laplace- oder Dura-Bild), um Schätzungen von Gehirn- oder Dura-Oberflächenpotentialen auf einer Skala von ungefähr 2–3 cm bereitzustellen. HR-EEG-Funktionskonnektivitätsmaße, wie schmalbandige (z. B. 1 Hz) Alpha- und Theta-Kohärenz, wurden mit der kortiko-kortikalen Signalausbreitung über (meistens) myelinisierte Axone in Verbindung gebracht. Die Ausbreitungszeit zwischen Hemisphären beträgt etwa 30 ms durch myelinisierte Callosalfasern und 150-300 ms durch nichtmyelinisierte Fasern. Eine Untersuchung der kopfhautregistrierten interhemisphärischen Kohärenz zwischen dem linken und rechten sensomotorischen Handbereich mittels HR-EEG ergab eine Überlagerung von bilateral kohärenten und inkohärenten rhythmischen Aktivitäten innerhalb des Alpha-Bandes. Es ist zu erwarten, dass die synaptische Integration stark vom Grad der Myelinisierung interkallosaler Axone beeinflusst wird. Kombiniertes EEG und HR-EEG können komplementäre funktionelle Konnektivitätsschätzungen liefern, die maximal empfindlich für große/globale (~5-10 cm) bzw. mittlere/lokale (-2-3 cm) Quellenregionen im räumlichen Maßstab sind. Die Integrität der weißen Substanz ist wichtig für kortiko-kortikale Verbindungen und ist entscheidend für diese Schätzungen der funktionellen Konnektivität, insbesondere der oszillatorischen Kopplung der Kopfhaut und der Phasenkohärenz entfernter Quellen.

Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive Hirnstimulationstechnik. Durch die Erzeugung hochintensiver Magnetimpulse induziert TMS kurze elektrische Ströme, die einen kleinen Bereich der Großhirnrinde erregen oder hemmen können. Diese aktivierende Eigenschaft wird klassischerweise auf dem primären motorischen Kortex (M1) verwendet, um Aktionspotentiale entlang des kortiko-spinalen Bündels zu erzeugen und ein motorisches Potential (MEP, motorisch evoziertes Potential) in der kontralateralen Muskulatur hervorzurufen. Bei MS-Patienten werden EEG und TMS häufig als diagnostische Werkzeuge verwendet, um eine Demyelinisierung anhand einer abnormalen Leitungszeit entlang der Bahnen der weißen Substanz nachzuweisen, selbst bei Personen mit normalen MRT-Scans. Wenn der magnetische Stimulus während der freiwilligen Muskelkontraktion des Zielmuskels der Stimulation abgegeben wird, kann das TMS von M1 außerdem eine kurze Unterbrechung der freiwilligen Elektromyographie (EMG)-Aktivität erzeugen, sowohl kontralateral (CSP: kontralaterale Stilleperiode) als auch ipsilateral (die „ipsilaterale Stilleperiode“) Zeitraum" -IpSP). lpSP ist ein Maß für die interhemisphärische motorische Hemmung, von der festgestellt wurde, dass sie bei Patienten mit MS und kallosalen Läsionen verändert ist.

Im Vergleich zur getrennten Aufzeichnung der EEG-Signale und der vom TMS erzeugten Signale ermöglicht die gleichzeitige Durchführung der beiden Methoden - TMS-EEG - die Aufzeichnung der vom TMS evozierten Potentiale (TEP) direkt von der Kopfhaut. Die Aufzeichnung von TEPs aus von der Stimulationsstelle entfernten Bereichen ermöglicht es, Informationen über die Konnektivität des stimulierten Kortex zu erhalten. Die "interhemisphärische Signalausbreitung" (ISP) ist ein Maß für die interhemisphärische Konnektivität, basierend auf der Ausbreitung von TMS-EEG-Antworten von der stimulierten Hemisphäre zur kontralateralen. Der ISP korreliert mit der mikrostrukturellen Integrität der kallosalen Mikrofasern und mit der Handfertigkeit während der motorischen Entwicklung.

Neurophysiologische Schätzungen der Integrität der grauen Substanz:

In Bezug auf die Pathologie der grauen Substanz (GM) haben Beweise aus TMS- und EEG-Studien dazu beigetragen, die Rolle der kortikalen Dysfunktion bei MS aufzudecken. Veränderungen der EEG-Oszillationen, die für die sensomotorische Integration und motorische Kontrolle als wichtig angesehen werden, wurden mit klinischen Störungen und radiologischen Veränderungen bei MS-Patienten in Verbindung gebracht. Darüber hinaus haben Paired-Pulse-TMS-Protokolle Veränderungen der M1-Erregbarkeit bei MS-Patienten gezeigt und dass diese Veränderungen mit einer klinischen Behinderung korrelieren. Unter den Messungen des TMS-EEG spiegeln die lokal aufgezeichneten TEPs die Erregbarkeit und den Aktivierungszustand des stimulierten Kortex und damit den Grad der Integrität der kortikalen grauen Substanz wider.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass EEG- und TMS-EEG-Messungen leistungsstarke Instrumente sind, um die funktionelle Integrität von MW und GM bei Patienten mit MS zu beurteilen. Als solche bieten EEG und TMS-EEG auch einen potenziellen objektiven Rahmen, um die Wirksamkeit von krankheitsmodifizierenden Therapien (DMTs) bei MS systematisch zu bewerten.

Studienziele und Hypothesen Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung von neurophysiologischen TMS-EEG-Maßnahmen als Surrogate der funktionellen Integrität sowohl der grauen als auch der weißen Substanz bei MS-Patienten. Die gewonnenen Daten werden mit denen einer hinsichtlich Geschlecht und Alter vergleichbaren Gruppe gesunder Probanden verglichen. Gesunde Probanden werden als diejenigen mit normaler neurologischer Untersuchung und negativer Krankengeschichte für Morbidität identifiziert. Durch die Kombination der neurophysiologischen Variablen mit den klinischen wird versucht, neurophysiologische Marker zu identifizieren, die den Grad der Behinderung von Patienten mit MS ausdrücken (primäres Ziel). Das sekundäre Ziel besteht darin, die neurophysiologischen Variablen zu identifizieren, die eine prädiktive Rolle für die klinischen oder radiologischen Rückfälle der Pathologie und den langfristigen klinisch-radiologischen Status spielen können. Zu diesem Zweck werden die neurophysiologischen TMS-EEG-Messungen bei den an der Studie teilnehmenden Patienten längsschnittlich wiederholt und mit den klinischen und radiologischen Daten der klinischen Praxis korreliert. Die identifizierten neurophysiologischen Marker können dabei helfen, Patienten mit klinischer Verschlechterung oder suboptimalem Ansprechen auf die Therapie zu identifizieren.

Rekrutierung: Um eine angemessene Anzahl von Studienteilnehmern zu gewährleisten und Daten zu erhalten, die besser auf reale Bedingungen zurückzuführen sind, werden die Prüfärzte bei der Rekrutierung mit anderen MS-Zentren zusammenarbeiten (Liste mit den entsprechenden Managern im Anhang). Alle neurophysiologischen Untersuchungen werden in unserer Abteilung durchgeführt und unser Zentrum wird der Koordinator sein.

Verträglichkeit der neurophysiologischen Bewertung Die ausgewählten neurophysiologischen Methoden sind nicht-invasive Verfahren, die weit verbreitet sind und auf Werkzeugen basieren, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden. Diese Methoden sind schmerzlos und daher leicht in einer großen Population von Probanden umsetzbar, da sie sicher und nebenwirkungsfrei sind.