Nevrofysiologisk vurdering hos pasienter med multippel sklerose

Multippel sklerose (MS) er en demyeliniserende sykdom i sentralnervesystemet (CNS) hvis patogenese involverte både demyeliniserende hendelser og nevrodegenerasjon. Det er en av de hyppigste årsakene til funksjonshemming hos unge voksne. Det er preget av forskjellige kliniske fenotyper: for tiden er den relapsing-remitting form (RR), den vanligste, og de progressive formene for MS (primær progressiv -PP, sekundær progressiv -SP) anerkjent. Den residiverende-remitterende formen er preget av tilstedeværelsen av akutt/subakutt utbrudd av kliniske hendelser, opptreden av nye lesjoner ved magnetisk resonansavbildning (MRI), eller opptak av gadolinium av en ny eller eksisterende lesjon. De progressive formene, derimot, presenteres med en langsom akkumulering av funksjonshemming fra debut (PP-MS), eller etter en relapsing-remitting trend (SP-MS). Den kliniske skalaen som hovedsakelig brukes for å evaluere pasienter med MS er Expanded Disability Status Scale (EDSS). For tiden er det flere behandlinger tilgjengelig for kontroll av sykdommen og identifisering av riktig terapeutisk valg kan føre til en viktig nedgang, opp til stabilisering, av det kliniske sykdomsforløpet. Det er derfor viktig, gitt eksistensen av forskjellige terapeutiske strategier, tidlig å gjenkjenne de pasientene som responderer på en suboptimal måte på terapi. Til dags dato er evalueringen av behandlingens effektivitet basert på kliniske og radiologiske data. Flere studier har forsøkt å identifisere nye markører for funksjonshemming, men ingen av disse har gått inn i rutinemessig klinisk bruk. I denne sammenhengen skisseres den mulige rollen til nevrofysiologi i tidlig identifisering av markører for inflammatorisk/degenerativ sykdomsaktivitet.

Blant de nevrofysiologiske metodene som potensielt kan identifisere den inflammatoriske eller nevrodegenerative fasen av sykdommen, ble de mest lovende resultatene oppnådd med transkraniell magnetisk stimulering (TMS) og elektroencefalografi (EEG). Disse metodene, som allerede er mye brukt i klinisk setting, kjennetegnes ved å være reproduserbare, ikke-invasive og lave kostnader. Takket være utviklingen av EEG-systemer som er kompatible med magnetisk stimulering, er det mulig å studere de kortikale potensialene fremkalt av TMS (TEP). TEP-ene utgjør en sensitiv og reproduserbar eksperimentell indeks for intrakortikal eksitabilitet og tillater identifisering av spesifikke endringer av forskjellige nevrologiske tilstander. Studiet av TEP gir en bedre ytelse enn det som kan oppnås ved å bruke enkeltteknikkene, TMS og EEG, separat.

Nevrofysiologiske estimater av integritet av hvit substans Flere bevis har bekreftet at EEG-indeksene for funksjonell tilkobling påvirkes av graden av myelinisering av den hvite substansen. Blant disse indeksene for EEG-tilkobling er kortiko-kortikal koherens en lineær korrelasjonsindeks mellom det oscillerende signalet til to kortikale områder og har vist seg å være en sensitiv indeks for myeliniseringstilstanden til hjernen under fysiologiske tilstander og ved forskjellige nevrologiske patologier.

Distinkte EEG-oscillasjoner i de forskjellige frekvensbåndene avslørte mange robuste forhold til atferdsmessige, kognitive og kliniske tilstander i flere studier. Spatial-temporale oscillerende dynamiske mønstre registrert av EEG er viktige hjernetilstandsavhengige mål for neokortikal dynamikk, inkludert funksjonell tilkobling. Myelin er kritisk for å opprettholde oscillerende nevral aktivitet og medriving mellom "generatorer" (f.eks. cellesammenstillinger eller nettverk i flere skalaer) i hjerneregioner atskilt av betydelige ledningsforsinkelser. Funksjonell tilkobling, vurdert av hodebunns-EEG i store skalaer, antas å være sterkt påvirket av hvite substanser, spesielt kortiko-kortikale projeksjoner. Det standard Fourier-transformasjonsbaserte flerkanals signalmålet koherens er en kvadratisk korrelasjonskoeffisient uttrykt som en funksjon av frekvens; det kan gi robuste mål på kognitiv tilstand og hvit substans (WM) modning eller sykdom. WM-integritet bestemmer utbredelsesforsinkelser (dvs. timingen) av synaptiske innganger i et bestemt hjernenettverk og tillater dermed fasesynkronisering av lokale oscillasjoner. Relativt små endringer i ledningsforsinkelser kan ha betydelige effekter på oscillerende kobling og fasesynkronisering mellom fjerne hjerneregioner. Forstyrrelse i hjernesynkronisering bidrar til dysfunksjon ved mange nevrologiske og psykiatriske lidelser. Sammenlignet med hodebunns-EEG, bruker høyoppløselige EEG (HR-EEG)-metoder datamaskinalgoritmer (f.eks. Laplacian- eller dura-bilde) for å gi estimater av hjerne- eller durale overflatepotensialer på omtrent 2-3 cm-skalaen. HR-EEG funksjonelle tilkoblingsmål, som smalbåndet (f.eks. 1 Hz) alfa- og theta-koherens, har vært knyttet til kortiko-kortikal signalutbredelse via (for det meste) myeliniserte aksoner. Forplantningstiden mellom halvkuler er omtrent 30 ms gjennom myeliniserte kallosale fibre og 150-300 ms gjennom umyelinerte fibre. En undersøkelse av hodebunnsregistrert inter-hemisfærisk koherens mellom venstre og høyre sensorimotoriske håndområder ved bruk av HR-EEG avslørte en superposisjon av både bilateralt koherente og usammenhengende rytmiske aktiviteter innenfor alfabåndet. Synaptisk integrasjon kan forventes å være sterkt påvirket av graden av myelinisering av intercallosale aksoner. Kombinert EEG og HR-EEG kan gi komplementære funksjonelle tilkoblingsestimater som er maksimalt følsomme for henholdsvis store/globale (~5-10 cm) og mellomliggende/lokale {-2-3 cm) romlig skala kilderegioner. Integritet av hvit substans er viktig for kortiko-kortikale forbindelser og er avgjørende for disse funksjonelle tilkoblingsestimatene, spesielt oscillerende kobling i hodebunnen og fasekoherens i fjerntliggende kilder.

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknikk. Ved å produsere magnetisk puls med høy intensitet, induserer TMS korte elektriske strømmer som kan eksitere eller hemme et lite område av hjernebarken. Denne aktiverende egenskapen brukes klassisk på den primære motoriske cortex (M1) for å produsere aksjonspotensialer langs cortico-spinal bunten og fremkalle et motorisk potensial (MEP, motor evoked potential) i den kontralaterale muskulaturen. Hos MS-pasienter er EEG og TMS mye brukt som diagnostiske verktøy for å bevise demyelinisering ved hjelp av unormal ledningstid langs hvite substanser, selv hos personer med normale MR-skanninger. Videre, når den magnetiske stimulansen leveres under frivillig muskelkontraksjon av stimuleringsmålmuskelen, kan TMS av M1 generere et kort avbrudd av frivillig elektromyografi (EMG) aktivitet både kontralateral (CSP: kontralateral stille periode) og ipsilateral ("ipsilateral stille periode") periode" -IpSP). lpSP er et mål på interhemisfærisk motorhemming som har vist seg å være endret hos pasienter med MS og kallosale lesjoner.

Sammenlignet med den separate registreringen av EEG-signalene og de som genereres av TMS, tillater den samtidige utførelsen av de to metodene - TMS-EEG - opptak direkte fra hodebunnen av potensialene (TEP) fremkalt av TMS. Registreringen av TEP-er fra områder fjernt fra stimuleringsstedet gjør det mulig å få informasjon om tilkoblingen til den stimulerte cortex. "Interhemisfærisk signalutbredelse" (ISP) er et mål på interhemisfærisk tilkobling basert på forplantning av TMS-EEG-responser fra den stimulerte halvkulen til den kontralaterale. ISP-en korrelerer med den mikrostrukturelle integriteten til de kallosale mikrofibrene og med hånden under motorisk utvikling.

Nevrofysiologiske estimater av grå substans integritet:

Når det gjelder patologi av grå substans (GM), har bevis innhentet fra TMS- og EEG-studier bidratt til å avsløre rollen til kortikal dysfunksjon ved MS. Endringer i EEG-oscillasjoner ansett som viktige i sensorimotorisk integrasjon og motorisk kontroll har vært assosiert med kliniske lidelser og radiologiske endringer hos pasienter med MS. Videre har parede puls-TMS-protokoller vist endringer i M1-eksitabilitet hos MS-pasienter, og at disse endringene korrelerer med klinisk funksjonshemming. Blant målene for TMS-EEG gjenspeiler de lokalt registrerte TEP-ene eksitabiliteten og aktiveringstilstanden til den stimulerte cortex og derfor graden av integritet til den kortikale grå substansen.

Avslutningsvis er EEG- og TMS-EEG-mål kraftige verktøy for å vurdere funksjonell integritet av WM og GM hos pasienter med MS. Som sådan gir EEG og TMS-EEG også et potensielt objektivt rammeverk for systematisk å vurdere effekten av sykdomsmodifiserende terapier (DMT) i MS.

Studiemål og hypoteser Hovedmålet med denne studien er evaluering av TMS-EEG nevrofysiologiske mål som surrogater av funksjonell integritet av både grå og hvit substans hos MS-pasienter. Dataene som innhentes vil bli sammenlignet med data fra en gruppe friske forsøkspersoner som kan sammenlignes med hensyn til kjønn og alder. Friske personer vil bli identifisert som de med normal nevrologisk undersøkelse og negativ sykehistorie for sykelighet. Ved å kombinere de nevrofysiologiske variablene med de kliniske vil det forsøkes å identifisere nevrofysiologiske markører som uttrykker graden av funksjonshemming hos pasienter med MS (primært mål). Det sekundære målet er å identifisere de nevrofysiologiske variablene som kan spille en prediktiv rolle i de kliniske eller radiologiske tilbakefallene av patologien og den langsiktige klinisk-radiologiske statusen. For dette formålet vil de nevrofysiologiske TMS-EEG-målingene gjentas i lengderetningen hos pasientene som deltar i studien og korrelert med det kliniske og radiologiske i henhold til klinisk praksis. De identifiserte nevrofysiologiske markørene kan tilby støtte til å identifisere pasienter i klinisk forverring eller med en suboptimal respons på terapi.

Påmelding: For å garantere et tilstrekkelig antall studiedeltakere og få data som er mer sporbare til virkelige forhold, vil etterforskerne samarbeide om å rekruttere med andre MS-sentre (liste med relevante ledere vedlagt). Alle nevrofysiologiske evalueringer vil bli utført ved vår avdeling og vårt senter vil være koordinator.

Tolerabilitet av den nevrofysiologiske evalueringen De utvalgte nevrofysiologiske metodene er ikke-invasive prosedyrer, mye brukt og basert på verktøy som for tiden er i bruk i klinisk praksis. Disse metodene er smertefrie og derfor lett implementert i en stor populasjon av forsøkspersoner da de er trygge og fri for bivirkninger.