Evaluación neurofisiológica en pacientes con esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central (SNC) cuya patogenia involucra tanto eventos desmielinizantes como de neurodegeneración. Es una de las causas más frecuentes de discapacidad en adultos jóvenes. Se caracteriza por diferentes fenotipos clínicos: actualmente se reconoce la forma remitente-recurrente (RR), la más frecuente, y las formas progresivas de la EM (progresiva primaria -PP, progresiva secundaria -SP). La forma remitente-recurrente se caracteriza por la presencia de eventos clínicos de inicio agudo/subagudo, la aparición de nuevas lesiones en la resonancia magnética (RM) o la captación de gadolinio por una lesión nueva o preexistente. Las formas progresivas, en cambio, se presentan con una acumulación lenta de discapacidad desde el inicio (PP-MS), o siguiendo una tendencia remitente-recurrente (SP-MS). La escala clínica más utilizada para la evaluación de pacientes con EM es la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS). Actualmente, existen varios tratamientos disponibles para el control de la enfermedad y la identificación de la elección terapéutica correcta puede conducir a una importante ralentización, hasta la estabilización, del curso clínico de la enfermedad. Por tanto, es fundamental, dada la existencia de diferentes estrategias terapéuticas, reconocer precozmente a aquellos pacientes que responden de forma subóptima a la terapia. Hasta la fecha, la evaluación de la eficacia del tratamiento se basa en datos clínicos y radiológicos. Varios estudios han tratado de identificar nuevos marcadores de discapacidad, pero ninguno de ellos ha entrado en el uso clínico habitual. En este contexto, se destaca el posible papel de la neurofisiología en la identificación temprana de marcadores de actividad de enfermedades inflamatorias/degenerativas.

Entre los métodos neurofisiológicos potencialmente capaces de identificar la fase inflamatoria o neurodegenerativa de la enfermedad, los resultados más prometedores se obtuvieron con la estimulación magnética transcraneal (TMS) y la electroencefalografía (EEG). Estos métodos, ya ampliamente utilizados en el ámbito clínico, se caracterizan por ser reproducibles, no invasivos y de bajo coste. Gracias al desarrollo de sistemas EEG compatibles con estimulación magnética, es posible estudiar los potenciales corticales evocados por TMS (TEPs). Los TEPs constituyen un índice experimental sensible y reproducible de excitabilidad intracortical y permiten la identificación de alteraciones específicas de diferentes condiciones neurológicas. El estudio de los TEP ofrece un mejor rendimiento que el que se puede obtener utilizando las técnicas únicas, TMS y EEG, por separado.

Estimaciones neurofisiológicas de la integridad de la sustancia blanca Varias evidencias han confirmado que los índices EEG de conectividad funcional están influenciados por el grado de mielinización de la sustancia blanca. Entre estos índices de conectividad EEG, la coherencia cortico-cortical es un índice de correlación lineal entre la señal oscilatoria de dos áreas corticales y ha demostrado ser un índice sensible del estado de mielinización del cerebro en condiciones fisiológicas y en diversas patologías neurológicas.

Las distintas oscilaciones de EEG en las diferentes bandas de frecuencia revelaron muchas relaciones sólidas con los estados conductuales, cognitivos y clínicos en varios estudios. Los patrones dinámicos oscilatorios espacio-temporales registrados por EEG son medidas importantes dependientes del estado cerebral de la dinámica neocortical, incluida la conectividad funcional. La mielina es fundamental para mantener la actividad neuronal oscilatoria y el arrastre entre "generadores" (p. ej., conjuntos de células o redes a múltiples escalas) en regiones del cerebro separadas por retrasos sustanciales en la conducción. Se cree que la conectividad funcional evaluada por EEG del cuero cabelludo a gran escala está fuertemente influenciada por los tractos de materia blanca, especialmente las proyecciones corticocorticales. La coherencia de medida de señal multicanal estándar basada en la transformada de Fourier es un coeficiente de correlación cuadrático expresado en función de la frecuencia; puede proporcionar medidas sólidas del estado cognitivo y la maduración o enfermedad de la materia blanca (WM). La integridad de WM determina los retrasos de propagación (es decir, el tiempo) de las entradas sinápticas en una red cerebral determinada, lo que permite la sincronización de fase de las oscilaciones locales. Cambios relativamente pequeños en los retrasos de conducción pueden tener efectos significativos en el acoplamiento oscilatorio y la sincronía de fase entre regiones cerebrales distantes. La interrupción de la sincronización cerebral contribuye a la disfunción en muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos. En comparación con el EEG del cuero cabelludo, los métodos de EEG de alta resolución (HR-EEG) emplean algoritmos informáticos (p. ej., imagen laplaciana o dura) para proporcionar estimaciones de los potenciales de la superficie dural o del cerebro en una escala aproximada de 2-3 cm. Las medidas de conectividad funcional de HR-EEG, como la coherencia alfa y theta de banda estrecha (por ejemplo, 1 Hz), se han relacionado con la propagación de la señal corticocortical a través de (principalmente) axones mielinizados. El tiempo de propagación entre hemisferios es de unos 30 ms a través de fibras callosas mielinizadas y de 150 a 300 ms a través de fibras amielínicas. Una investigación de la coherencia interhemisférica registrada en el cuero cabelludo entre las áreas de la mano sensoriomotora izquierda y derecha utilizando HR-EEG reveló una superposición de actividades rítmicas tanto bilateralmente coherentes como incoherentes dentro de la banda alfa. Se puede esperar que la integración sináptica esté fuertemente influenciada por el grado de mielinización de los axones intercallosos. EEG combinado y HR-EEG pueden proporcionar estimaciones de conectividad funcional complementarias que son máximamente sensibles a las regiones fuente de escala espacial grande/global (~5-10 cm) e intermedia/local {-2-3 cm), respectivamente. La integridad de la materia blanca es importante para las conexiones corticocorticales y es fundamental para estas estimaciones de conectividad funcional, especialmente el acoplamiento oscilatorio del cuero cabelludo y la coherencia de fase de fuentes distantes.

La estimulación magnética transcraneal (TMS) es una técnica de estimulación cerebral no invasiva. Al producir pulsos magnéticos de alta intensidad, TMS induce breves corrientes eléctricas que pueden excitar o inhibir una pequeña área de la corteza cerebral. Esta propiedad activadora se usa clásicamente en la corteza motora primaria (M1) para producir potenciales de acción a lo largo del haz corticoespinal y evocar un potencial motor (MEP, potencial motor evocado) en la musculatura contralateral. En pacientes con EM, el EEG y la TMS se usan ampliamente como herramientas de diagnóstico para probar la desmielinización por medio de un tiempo de conducción anormal a lo largo de los tractos de materia blanca, incluso en sujetos con exploraciones de resonancia magnética normales. Además, cuando el estímulo magnético se administra durante la contracción muscular voluntaria del músculo objetivo estimulado, el TMS de M1 puede generar una breve interrupción de la actividad de electromiografía voluntaria (EMG) tanto contralateral (CSP: período silencioso contralateral) como ipsilateral (el "período silencioso ipsilateral"). periodo" -IpSP). lpSP es una medida de inhibición motora interhemisférica que se ha encontrado alterada en pacientes con EM y lesiones callosas.

Frente al registro separado de las señales EEG y las generadas por el TMS, la ejecución simultánea de los dos métodos - TMS-EEG - permite el registro directamente del cuero cabelludo de los potenciales (TEP) evocados por el TMS. El registro de TEPs de áreas alejadas del sitio de estimulación permite obtener información sobre la conectividad de la corteza estimulada. La "propagación de señal interhemisférica" ​​(ISP) es una medida de conectividad interhemisférica basada en la propagación de respuestas TMS-EEG desde el hemisferio estimulado hacia el contralateral. El ISP se correlaciona con la integridad microestructural de las microfibras callosas y con la destreza manual durante el desarrollo motor.

Estimaciones neurofisiológicas de la integridad de la materia gris:

En cuanto a la patología de la sustancia gris (GM), las evidencias obtenidas de los estudios TMS y EEG han contribuido a desvelar el papel de la disfunción cortical en la EM. Las alteraciones en las oscilaciones del EEG consideradas importantes en la integración sensoriomotora y el control motor se han asociado con trastornos clínicos y cambios radiológicos en pacientes con EM. Además, los protocolos de TMS de pulso emparejado han mostrado alteraciones en la excitabilidad de M1 en pacientes con EM y que estas alteraciones se correlacionan con la discapacidad clínica. Entre las medidas de TMS-EEG, los TEP registrados localmente reflejan la excitabilidad y el estado de activación de la corteza estimulada y, por lo tanto, el grado de integridad de la materia gris cortical.

En conclusión, las medidas de EEG y TMS-EEG son herramientas poderosas para evaluar la integridad funcional de WM y GM en pacientes con EM. Como tal, EEG y TMS-EEG también proporcionan un marco objetivo potencial para evaluar sistemáticamente la eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) en la EM.

Objetivos e hipótesis del estudio El objetivo principal de este estudio es la evaluación de las medidas neurofisiológicas TMS-EEG como sustitutos de la integridad funcional de la sustancia gris y blanca en pacientes con EM. Los datos obtenidos se compararán con los de un grupo de sujetos sanos comparables en sexo y edad. Los sujetos sanos se identificarán como aquellos con examen neurológico normal e historial médico negativo para morbilidad. Combinando las variables neurofisiológicas con las clínicas, se intentará identificar marcadores neurofisiológicos que expresen el grado de discapacidad de los pacientes con EM (objetivo principal). El objetivo secundario es identificar las variables neurofisiológicas que pueden tener un papel predictor de las recaídas clínicas o radiológicas de la patología y del estado clínico-radiológico a largo plazo. Para ello, las medidas neurofisiológicas TMS-EEG se repetirán longitudinalmente en los pacientes participantes en el estudio y se correlacionarán con la clínica y radiológica según la práctica clínica. Los marcadores neurofisiológicos identificados pueden ofrecer apoyo en la identificación de pacientes en deterioro clínico o con una respuesta subóptima a la terapia.

Inscripción: Para garantizar un número adecuado de participantes en el estudio y obtener datos que sean más afines a las condiciones de la vida real, los investigadores colaborarán en la selección con otros Centros de EM (se adjunta lista con los Gerentes correspondientes). Todas las evaluaciones neurofisiológicas se realizarán en nuestro Departamento y nuestro Centro será el coordinador.

Tolerabilidad de la evaluación neurofisiológica Los métodos neurofisiológicos seleccionados son procedimientos no invasivos, ampliamente utilizados y basados ​​en herramientas actualmente en uso en la práctica clínica. Estos métodos son indoloros y, por lo tanto, se implementan fácilmente en una gran población de sujetos, ya que son seguros y no tienen efectos secundarios.