Neurofysiologisk bedömning hos patienter med multipel skleros

Multipel skleros (MS) är en demyeliniserande sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS) vars patogenes involverade både demyeliniserande händelser och neurodegeneration. Det är en av de vanligaste orsakerna till funktionshinder hos unga vuxna. Det kännetecknas av olika kliniska fenotyper: för närvarande erkänns den återfallande-remitterande formen (RR), den vanligaste, och de progressiva formerna av MS (primär progressiv -PP, sekundär progressiv -SP). Den skovvis-remitterande formen kännetecknas av närvaron av akuta/subakuta debut av kliniska händelser, uppkomsten av nya lesioner vid magnetisk resonanstomografi (MRT), eller upptag av gadolinium av en ny eller redan existerande lesion. De progressiva formerna, å andra sidan, uppträder med en långsam ackumulering av funktionsnedsättning från början (PP-MS), eller efter en skov-remitterande trend (SP-MS). Den kliniska skalan som främst används för att utvärdera patienter med MS är Expanded Disability Status Scale (EDSS). För närvarande finns det flera behandlingar tillgängliga för kontroll av sjukdomen och identifieringen av det korrekta terapeutiska valet kan leda till en viktig nedgång, upp till stabilisering, av det kliniska förloppet av sjukdomen. Det är därför viktigt, med tanke på förekomsten av olika terapeutiska strategier, att tidigt känna igen de patienter som svarar på ett suboptimalt sätt på terapi. Hittills är utvärderingen av behandlingens effektivitet baserad på kliniska och radiologiska data. Flera studier har försökt identifiera nya markörer för funktionshinder, men ingen av dessa har kommit in i rutinmässig klinisk användning. I detta sammanhang beskrivs neurofysiologins möjliga roll i tidiga identifiering av markörer för inflammatorisk/degenerativ sjukdomsaktivitet.

Bland de neurofysiologiska metoder som potentiellt kan identifiera den inflammatoriska eller neurodegenerativa fasen av sjukdomen erhölls de mest lovande resultaten med transkraniell magnetisk stimulering (TMS) och elektroencefalografi (EEG). Dessa metoder, som redan används i stor utsträckning i den kliniska miljön, kännetecknas av att de är reproducerbara, icke-invasiva och låga kostnader. Tack vare utvecklingen av EEG-system som är kompatibla med magnetisk stimulering är det möjligt att studera de kortikala potentialerna som framkallas av TMS (TEP). TEPs utgör ett känsligt och reproducerbart experimentellt index för intrakortikal excitabilitet och tillåter identifiering av specifika förändringar av olika neurologiska tillstånd. Studiet av TEP ger en bättre prestanda än vad som kan erhållas med de enskilda teknikerna, TMS och EEG, separat.

Neurofysiologiska uppskattningar av vit substans integritet Flera bevis har bekräftat att EEG-indexen för funktionell anslutning påverkas av graden av myelinisering av den vita substansen. Bland dessa index för EEG-anslutning är kortiko-kortikal koherens ett linjärt korrelationsindex mellan den oscillerande signalen från två kortikala områden och har visat sig vara ett känsligt index för myeliniseringstillståndet i hjärnan under fysiologiska tillstånd och vid olika neurologiska patologier.

Distinkta EEG-svängningar i de olika frekvensbanden avslöjade många robusta samband med beteendemässiga, kognitiva och kliniska tillstånd i flera studier. Spatial-temporala oscillerande dynamiska mönster registrerade av EEG är viktiga hjärntillståndsberoende mått på neokortikal dynamik, inklusive funktionell anslutning. Myelin är avgörande för att upprätthålla oscillerande neural aktivitet och indragning mellan "generatorer" (t.ex. cellaggregat eller nätverk i flera skalor) i hjärnregioner som är åtskilda av betydande ledningsförseningar. Funktionell anslutning som bedöms med EEG i hårbotten i stor skala tros vara starkt påverkad av vita substanser, särskilt kortiko-kortikala projektioner. Det standardiserade Fourier-transformationsbaserade flerkanaliga signalmätkoherensen är en kvadratisk korrelationskoefficient uttryckt som en funktion av frekvensen; det kan ge robusta mått på kognitivt tillstånd och vit substans (WM) mognad eller sjukdom. WM-integritet bestämmer utbredningsfördröjningar (d.v.s. timingen) av synaptiska ingångar i ett bestämt hjärnnätverk, vilket möjliggör fassynkronisering av lokala svängningar. Relativt små förändringar i ledningsfördröjningar kan ha betydande effekter på oscillerande koppling och fassynkronisering mellan avlägsna hjärnregioner. Störning i hjärnans synkronisering bidrar till dysfunktion i många neurologiska och psykiatriska störningar. Jämfört med hårbotten-EEG använder högupplösta EEG-metoder (HR-EEG) datoralgoritmer (t.ex. Laplacian- eller dura-bild) för att ge uppskattningar av hjärnans eller durale ytpotentialer på ungefär 2-3 cm-skalan. HR-EEG funktionella anslutningsmått, som smalband (t.ex. 1 Hz) alfa- och thetakoherens, har kopplats till kortiko-kortikal signalförökning via (mestadels) myeliniserade axoner. Utbredningstiden mellan hemisfärer är cirka 30 ms genom myeliniserade kallosala fibrer och 150-300 ms genom omyeliniserade fibrer. En undersökning av hårbotten-registrerad inter-hemisfärisk koherens mellan vänster och höger sensorimotoriska handområden med hjälp av HR-EEG avslöjade en superposition av både bilateralt koherenta och inkoherenta rytmiska aktiviteter inom alfabandet. Synaptisk integration kan förväntas vara starkt påverkad av graden av myelinisering av intercallosala axoner. Kombinerade EEG och HR-EEG kan ge kompletterande uppskattningar av funktionella anslutningar som är maximalt känsliga för stor/globala (~5-10 cm) respektive mellanliggande/lokal {-2-3 cm) rumslig skala källregioner. Vit substans integritet är viktig för kortiko-kortikala anslutningar och är avgörande för dessa funktionella anslutningsuppskattningar, särskilt hårbottens oscillerande koppling och faskoherens från avlägsna källor.

Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) är en icke-invasiv hjärnstimuleringsteknik. Genom att producera högintensiv magnetisk puls inducerar TMS korta elektriska strömmar som kan excitera eller hämma ett litet område av hjärnbarken. Denna aktiverande egenskap används klassiskt på den primära motoriska cortex (M1) för att producera aktionspotentialer längs kortiko-spinalknippet och framkalla en motorisk potential (MEP, motor evoked potential) i den kontralaterala muskulaturen. Hos MS-patienter används EEG och TMS i stor utsträckning som diagnostiska verktyg för att bevisa demyelinisering med hjälp av onormal ledningstid längs vita substanser, även hos patienter med normala MRT-skanningar. Dessutom, när den magnetiska stimulansen avges under frivillig muskelkontraktion av stimuleringsmålmuskeln, kan TMS för M1 generera ett kort avbrott av voluntary electromyography (EMG) aktivitet både kontralateral (CSP: kontralateral tyst period) och ipsilateral ("ipsilateral tyst period") period" -IpSP). lpSP är ett mått på interhemisfärisk motorisk hämning som har visat sig förändras hos patienter med MS och kallosala lesioner.

Jämfört med den separata inspelningen av EEG-signalerna och de som genereras av TMS, möjliggör den samtidiga exekveringen av de två metoderna - TMS-EEG - inspelningen direkt från hårbotten av potentialerna (TEP) som framkallas av TMS. Registreringen av TEPs från områden långt från stimuleringsplatsen gör det möjligt att få information om anslutningen av den stimulerade cortex. "Interhemisfärisk signalutbredning" (ISP) är ett mått på interhemisfärisk anslutning baserat på utbredningen av TMS-EEG-svar från den stimulerade hemisfären till den kontralaterala. ISP:n korrelerar med den mikrostrukturella integriteten hos de kallosala mikrofibrerna och med handens skicklighet under motorisk utveckling.

Neurofysiologiska uppskattningar av grå substans integritet:

När det gäller patologi för grå substans (GM) har bevis som erhållits från TMS- och EEG-studier bidragit till att avslöja rollen av kortikal dysfunktion vid MS. Förändringar i EEG-oscillationer som anses viktiga för sensorimotorisk integration och motorisk kontroll har associerats med kliniska störningar och radiologiska förändringar hos patienter med MS. Dessutom har TMS-protokoll med parad puls visat förändringar i M1-excitabilitet hos MS-patienter och att dessa förändringar korrelerar med klinisk funktionsnedsättning. Bland mätningarna av TMS-EEG återspeglar de lokalt registrerade TEP:erna excitabiliteten och aktiveringstillståndet för den stimulerade cortexen och därför graden av integritet hos den kortikala grå substansen.

Sammanfattningsvis är EEG- och TMS-EEG-mått kraftfulla verktyg för att bedöma WM- och GM-funktionell integritet hos patienter med MS. Som sådana ger EEG och TMS-EEG också en potentiell objektiv ram för att systematiskt bedöma effektiviteten av sjukdomsmodifierande terapier (DMT) vid MS.

Studiesyfte och hypoteser Huvudsyftet med denna studie är utvärderingen av TMS-EEG neurofysiologiska mätningar som surrogat av funktionell integritet av både grå och vit substans hos MS-patienter. De erhållna uppgifterna kommer att jämföras med de för en grupp friska försökspersoner jämförbara för kön och ålder. Friska försökspersoner kommer att identifieras som de med normal neurologisk undersökning och negativ sjukdomshistoria för sjuklighet. Genom att kombinera de neurofysiologiska variablerna med de kliniska kommer man att försöka identifiera neurofysiologiska markörer som uttrycker graden av funktionsnedsättning hos patienter med MS (primärt mål). Det sekundära målet är att identifiera de neurofysiologiska variabler som kan spela en prediktiv roll i de kliniska eller radiologiska återfallen av patologin och det långsiktiga kliniskt-radiologiska tillståndet. För detta syfte kommer de neurofysiologiska TMS-EEG-mätningarna att upprepas longitudinellt hos de patienter som deltar i studien och korreleras med de kliniska och radiologiska enligt klinisk praxis. De identifierade neurofysiologiska markörerna kan erbjuda stöd för att identifiera patienter i klinisk försämring eller med ett suboptimalt svar på terapi.

Registrering: För att garantera ett tillräckligt antal studiedeltagare och få data som är mer spårbara till verkliga förhållanden, kommer utredarna att samarbeta vid rekrytering med andra MS-center (lista med relevanta chefer bifogade). Alla neurofysiologiska utvärderingar kommer att utföras på vår avdelning och vårt center kommer att vara koordinator.

Tolerabilitet av den neurofysiologiska utvärderingen De valda neurofysiologiska metoderna är icke-invasiva procedurer, flitigt använda och baserade på verktyg som för närvarande används i klinisk praxis. Dessa metoder är smärtfria och därför lätta att implementera i en stor population av försökspersoner eftersom de är säkra och fria från biverkningar.