Neurofyziologické vyšetření u pacientů s roztroušenou sklerózou

Roztroušená skleróza (RS) je demyelinizační onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jehož patogeneze zahrnuje jak demyelinizační děje, tak neurodegeneraci. Je to jedna z nejčastějších příčin invalidity u mladých dospělých. Je charakterizována různými klinickými fenotypy: v současné době je rozpoznána relabující-remitující forma (RR), nejčastější a progresivní formy RS (primární progresivní -PP, sekundární progresivní -SP). Recidivující-remitující forma je charakterizována přítomností akutního/subakutního nástupu klinických příhod, výskytem nových lézí při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo vychytáváním gadolinia novou nebo již existující lézí. U progresivních forem se na druhé straně projevuje pomalá akumulace postižení od počátku (PP-MS) nebo sledující relabující-remitující trend (SP-MS). Klinická škála používaná hlavně pro hodnocení pacientů s RS je škála rozšířeného stavu postižení (EDSS). V současné době je k dispozici několik léčebných postupů pro kontrolu onemocnění a identifikace správné terapeutické volby může vést k významnému zpomalení až stabilizace klinického průběhu onemocnění. Vzhledem k existenci různých terapeutických strategií je proto nezbytné včas rozpoznat ty pacienty, kteří na terapii nereagují optimálním způsobem. Dosud je hodnocení účinnosti léčby založeno na klinických a radiologických datech. Několik studií se pokusilo identifikovat nové markery postižení, ale žádný z nich nevstoupil do rutinního klinického použití. V této souvislosti je nastíněna možná úloha neurofyziologie při včasné identifikaci markerů aktivity zánětlivých/degenerativních onemocnění.

Z neurofyziologických metod potenciálně schopných identifikovat zánětlivou nebo neurodegenerativní fázi onemocnění byly nejslibnější výsledky získány transkraniální magnetickou stimulací (TMS) a elektroencefalografií (EEG). Tyto metody, již široce používané v klinickém prostředí, se vyznačují tím, že jsou reprodukovatelné, neinvazivní a levné. Díky vývoji EEG systémů kompatibilních s magnetickou stimulací je možné studovat kortikální potenciály evokované TMS (TEP). TEP představují citlivý a reprodukovatelný experimentální index intrakortikální excitability a umožňují identifikaci specifických změn různých neurologických stavů. Studie TEP nabízí lepší výkon, než jaký lze dosáhnout použitím jednotlivých technik, TMS a EEG, samostatně.

Neurofyziologické odhady integrity bílé hmoty Několik důkazů potvrdilo, že EEG indexy funkční konektivity jsou ovlivněny stupněm myelinizace bílé hmoty. Mezi těmito indexy EEG konektivity je kortiko-kortikální koherence lineární korelační index mezi oscilačním signálem dvou kortikálních oblastí a ukázalo se, že je citlivým indexem myelinizačního stavu mozku za fyziologických podmínek a u různých neurologických patologií.

Odlišné oscilace EEG v různých frekvenčních pásmech odhalily v několika studiích mnoho robustních vztahů k behaviorálním, kognitivním a klinickým stavům. Prostorově-časové oscilační dynamické vzorce zaznamenané pomocí EEG jsou důležitými měřeními neokortikální dynamiky závislými na stavu mozku, včetně funkční konektivity. Myelin je kritický pro udržení oscilační nervové aktivity a strhávání mezi "generátory" (např. buněčnými sestavami nebo sítěmi na více úrovních) v oblastech mozku oddělených podstatným zpožděním ve vedení. Předpokládá se, že funkční konektivita, jak byla hodnocena pomocí EEG na skalpu ve velkém měřítku, je silně ovlivněna trakty bílé hmoty, zejména kortiko-kortikálními projekcemi. Standardní koherence měření vícekanálového signálu založená na Fourierově transformaci je čtvercový korelační koeficient vyjádřený jako funkce frekvence; může poskytnout robustní měření kognitivního stavu a zrání nebo onemocnění bílé hmoty (WM). Integrita WM určuje zpoždění šíření (tj. načasování) synaptických vstupů v určené mozkové síti, čímž umožňuje fázovou synchronizaci lokálních oscilací. Relativně malé změny ve zpoždění vedení mohou mít významný vliv na oscilační vazbu a fázovou synchronizaci mezi vzdálenými oblastmi mozku. Narušení synchronizace mozku přispívá k dysfunkci u mnoha neurologických a psychiatrických poruch. Ve srovnání s EEG na skalpu využívají metody EEG s vysokým rozlišením (HR-EEG) počítačové algoritmy (např. Laplaciův obraz nebo zobrazení tvrdé pleny), které poskytují odhady potenciálu mozku nebo povrchu duralu v měřítku zhruba 2-3 cm. Měření funkční konektivity HR-EEG, jako je úzkopásmová (např. 1 Hz) koherence alfa a theta, byla spojena s šířením kortiko-kortikálního signálu prostřednictvím (většinou) myelinizovaných axonů. Doba šíření mezi hemisférami je asi 30 ms myelinizovanými kalosálními vlákny a 150-300 ms nemyelinizovanými vlákny. Výzkum interhemisférické koherence mezi levou a pravou senzomotorickou oblastí ruky pomocí HR-EEG odhalil superpozici jak bilaterálně koherentních, tak nekoherentních rytmických aktivit v rámci alfa pásma. Lze očekávat, že synaptická integrace bude silně ovlivněna stupněm myelinizace intercallosálních axonů. Kombinované EEG a HR-EEG mohou poskytnout komplementární odhady funkční konektivity, které jsou maximálně citlivé na velké/globální (~5-10 cm) a střední/lokální {-2-3 cm) zdrojové oblasti v prostorovém měřítku, v daném pořadí. Integrita bílé hmoty je důležitá pro kortiko-kortikální spojení a je kritická pro tyto odhady funkční konektivity, zejména oscilační vazba skalpu a fázová koherence vzdálených zdrojů.

Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní technika mozkové stimulace. Produkcí magnetického pulzu o vysoké intenzitě TMS indukuje krátké elektrické proudy, které mohou excitovat nebo inhibovat malou oblast mozkové kůry. Tato aktivační vlastnost se klasicky používá na primární motorické kůře (M1) k produkci akčních potenciálů podél kortikospinálního svazku a vyvolání motorického potenciálu (MEP, motor evoked potential) v kontralaterálním svalstvu. U pacientů s RS jsou EEG a TMS široce používány jako diagnostické nástroje k prokázání demyelinizace prostřednictvím abnormálního času vedení podél cest bílé hmoty, a to i u subjektů s normálními MRI skeny. Kromě toho, když je magnetický stimul dodán během dobrovolné svalové kontrakce cílového stimulovaného svalu, TMS M1 může vygenerovat krátké přerušení aktivity dobrovolné elektromyografie (EMG) jak kontralaterální (CSP: kontralaterální tiché období), tak ipsilaterální ("ipsilaterální tiché" období" -IpSP). lpSP je míra interhemisférické motorické inhibice, u které bylo zjištěno, že je změněna u pacientů s RS a kalosálními lézemi.

V porovnání s odděleným záznamem signálů EEG a signálů generovaných TMS umožňuje současné provedení dvou metod - TMS-EEG - záznam potenciálů (TEP) vyvolaných TMS přímo z pokožky hlavy. Záznam TEP z oblastí vzdálených od místa stimulace umožňuje získat informace o konektivitě stimulované kůry. "Interhemispheric signal propagation" (ISP) je měřítkem interhemisférické konektivity založené na šíření TMS-EEG odpovědí ze stimulované hemisféry do kontralaterální. ISP koreluje s mikrostrukturální integritou kalosálních mikrovláken a se zručností ruky během motorického vývoje.

Neurofyziologické odhady integrity šedé hmoty:

Pokud jde o patologii šedé hmoty (GM), důkazy získané ze studií TMS a EEG přispěly k odhalení úlohy kortikální dysfunkce u RS. Změny v EEG oscilacích považované za důležité v senzomotorické integraci a motorické kontrole byly spojeny s klinickými poruchami a radiologickými změnami u pacientů s RS. Kromě toho protokoly TMS s párovým pulzem ukázaly změny v dráždivosti M1 u pacientů s RS a že tyto změny korelují s klinickým postižením. Mezi měřeními TMS-EEG, lokálně zaznamenané TEP odrážejí excitabilitu a aktivační stav stimulované kůry, a tedy stupeň integrity kortikální šedé hmoty.

Závěrem lze říci, že měření EEG a TMS-EEG jsou výkonnými nástroji k posouzení funkční integrity WM a GM u pacientů s RS. EEG a TMS-EEG jako takové také poskytují potenciální objektivní rámec pro systematické hodnocení účinnosti terapií modifikujících onemocnění (DMT) u RS.

Cíle studie a hypotézy Hlavním cílem této studie je vyhodnocení neurofyziologických ukazatelů TMS-EEG jako náhrad funkční integrity šedé i bílé hmoty u pacientů s RS. Získaná data budou porovnána s daty skupiny zdravých subjektů srovnatelných podle pohlaví a věku. Zdraví jedinci budou identifikováni jako jedinci s normálním neurologickým vyšetřením a negativní anamnézou na morbiditu. Kombinací neurofyziologických proměnných s klinickými bude učiněn pokus o identifikaci neurofyziologických markerů vyjadřujících stupeň postižení pacientů s RS (primární cíl). Sekundárním cílem je identifikovat neurofyziologické proměnné, které mohou hrát prediktivní roli v klinických nebo radiologických relapsech patologie a dlouhodobého klinicko-radiologického stavu. Za tímto účelem budou neurofyziologická měření TMS-EEG u pacientů účastnících se studie longitudinálně opakována a korelována s klinickými a radiologickými v souladu s klinickou praxí. Identifikované neurofyziologické markery mohou nabídnout podporu při identifikaci pacientů v klinickém zhoršení nebo se suboptimální odpovědí na terapii.

Zápis: Aby se zaručil dostatečný počet účastníků studie a získali data, která lze lépe vysledovat ke skutečným podmínkám, budou vyšetřovatelé při náboru spolupracovat s dalšími centry MS (seznam s příslušnými manažery v příloze). Všechna neurofyziologická vyšetření budou prováděna na našem oddělení a naše centrum bude koordinátorem.

Snášenlivost neurofyziologického hodnocení Vybrané neurofyziologické metody jsou neinvazivní postupy, široce používané a založené na nástrojích používaných v současné době v klinické praxi. Tyto metody jsou bezbolestné, a proto jsou snadno implementovatelné u velké populace subjektů, protože jsou bezpečné a bez vedlejších účinků.