Avaliação Neurofisiológica em Pacientes com Esclerose Múltipla

A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) cuja patogênese envolve eventos desmielinizantes e neurodegeneração. É uma das causas mais frequentes de incapacidade em adultos jovens. Caracteriza-se por diferentes fenótipos clínicos: atualmente, são reconhecidas a forma remitente-recorrente (RR), a mais comum, e as formas progressivas de EM (primária progressiva -PP, secundária progressiva -SP). A forma surto-remissão caracteriza-se pela presença de manifestações clínicas de início agudo/subagudo, aparecimento de novas lesões na ressonância magnética (RM) ou captação de gadolínio por uma lesão nova ou pré-existente. As formas progressivas, por outro lado, apresentam um acúmulo lento de incapacidade desde o início (PP-MS) ou seguindo uma tendência remitente-recorrente (SP-MS). A escala clínica mais utilizada para avaliar pacientes com EM é a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS). Atualmente, existem vários tratamentos disponíveis para o controle da doença e a identificação da escolha terapêutica correta pode levar a uma desaceleração importante, até a estabilização, do curso clínico da doença. É, portanto, essencial, dada a existência de diferentes estratégias terapêuticas, reconhecer precocemente aqueles pacientes que respondem de maneira subótima à terapia. Até o momento, a avaliação da eficácia do tratamento é baseada em dados clínicos e radiológicos. Vários estudos tentaram identificar novos marcadores de incapacidade, mas nenhum deles entrou na rotina clínica. Neste contexto, é delineado o possível papel da neurofisiologia na identificação precoce de marcadores de atividade de doença inflamatória/degenerativa.

Dentre os métodos neurofisiológicos potencialmente capazes de identificar a fase inflamatória ou neurodegenerativa da doença, os resultados mais promissores foram obtidos com a estimulação magnética transcraniana (EMT) e o eletroencefalograma (EEG). Esses métodos, já amplamente utilizados no meio clínico, caracterizam-se por serem reprodutíveis, não invasivos e de baixo custo. Graças ao desenvolvimento de sistemas de EEG compatíveis com estimulação magnética, é possível estudar os potenciais corticais evocados por TMS (TEPs). Os TEPs constituem um índice experimental sensível e reprodutível de excitabilidade intracortical e permitem a identificação de alterações específicas de diferentes condições neurológicas. O estudo dos TEPs oferece um desempenho melhor do que o obtido com as técnicas isoladas, TMS e EEG, separadamente.

Estimativas neurofisiológicas da integridade da substância branca Várias evidências confirmaram que os índices EEG de conectividade funcional são influenciados pelo grau de mielinização da substância branca. Entre esses índices de conectividade EEG, a coerência cortico-cortical é um índice de correlação linear entre o sinal oscilatório de duas áreas corticais e tem se mostrado um índice sensível do estado de mielinização do cérebro em condições fisiológicas e em várias patologias neurológicas.

As oscilações distintas do EEG nas diferentes bandas de frequência revelaram muitas relações robustas com estados comportamentais, cognitivos e clínicos em vários estudos. Padrões dinâmicos oscilatórios espaço-temporais registrados por EEG são importantes medidas dependentes do estado cerebral da dinâmica neocortical, incluindo conectividade funcional. A mielina é crítica para sustentar a atividade neural oscilatória e o arrastamento entre "geradores" (por exemplo, conjuntos de células ou redes em múltiplas escalas) em regiões cerebrais separadas por atrasos substanciais na condução. Acredita-se que a conectividade funcional avaliada pelo EEG do couro cabeludo em grandes escalas seja fortemente influenciada pelos tratos da substância branca, especialmente as projeções cortico-corticais. A coerência de medida de sinal multicanal baseada na transformada de Fourier padrão é um coeficiente de correlação ao quadrado expresso em função da frequência; pode fornecer medidas robustas do estado cognitivo e da maturação ou doença da substância branca (WM). A integridade do WM determina os atrasos de propagação (ou seja, o tempo) das entradas sinápticas em uma determinada rede cerebral, permitindo assim a sincronia de fase das oscilações locais. Mudanças relativamente pequenas nos atrasos de condução podem ter efeitos significativos no acoplamento oscilatório e na sincronia de fase entre regiões distantes do cérebro. A interrupção na sincronização cerebral contribui para a disfunção em muitos distúrbios neurológicos e psiquiátricos. Em comparação com o EEG do couro cabeludo, os métodos de EEG de alta resolução (HR-EEG) empregam algoritmos de computador (por exemplo, laplaciano ou imagem da dura-máter) para fornecer estimativas dos potenciais cerebrais ou da superfície da dura-máter na escala aproximada de 2-3 cm. Medidas de conectividade funcional HR-EEG, como coerência alfa e theta de banda estreita (por exemplo, 1 Hz), têm sido associadas à propagação do sinal cortico-cortical via (principalmente) axônios mielinizados. O tempo de propagação entre os hemisférios é de cerca de 30 ms através das fibras calosas mielinizadas e 150-300 ms através das fibras não mielinizadas. Uma investigação da coerência inter-hemisférica registrada no couro cabeludo entre as áreas sensório-motoras esquerda e direita usando HR-EEG revelou uma superposição de atividades rítmicas bilateralmente coerentes e incoerentes dentro da banda alfa. Pode-se esperar que a integração sináptica seja fortemente influenciada pelo grau de mielinização dos axônios intercalosos. EEG e HR-EEG combinados podem fornecer estimativas de conectividade funcional complementares que são sensíveis ao máximo para regiões de fonte de escala espacial grande/global (~5-10 cm) e intermediária/local {-2-3 cm), respectivamente. A integridade da substância branca é importante para conexões cortico-corticais e é crítica para essas estimativas de conectividade funcional, especialmente acoplamento oscilatório do couro cabeludo e coerência de fase de fontes distantes.

A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma técnica de estimulação cerebral não invasiva. Ao produzir pulso magnético de alta intensidade, o TMS induz breves correntes elétricas que podem excitar ou inibir uma pequena área do córtex cerebral. Essa propriedade ativadora é classicamente usada no córtex motor primário (M1) para produzir potenciais de ação ao longo do feixe córtico-espinhal e evocar um potencial motor (MEP, potencial evocado motor) na musculatura contralateral. Em pacientes com EM, EEG e TMS são amplamente utilizados como ferramentas de diagnóstico para provar a desmielinização por meio de tempo de condução anormal ao longo dos tratos da substância branca, mesmo em indivíduos com ressonância magnética normal. Além disso, quando o estímulo magnético é entregue durante a contração muscular voluntária do músculo-alvo da estimulação, o TMS de M1 pode gerar uma breve interrupção da atividade voluntária de eletromiografia (EMG) contralateral (CSP: período de silêncio contralateral) e ipsilateral (o " silêncio ipsilateral período" -IpSP). lpSP é uma medida de inibição motora inter-hemisférica que foi encontrada alterada em pacientes com EM e lesões calosas.

Em comparação com o registro separado dos sinais de EEG e gerados pelo TMS, a execução simultânea dos dois métodos - TMS-EEG - permite o registro direto do couro cabeludo dos potenciais (TEP) evocados pelo TMS. A gravação de TEPs de áreas distantes do local de estimulação permite obter informações sobre a conectividade do córtex estimulado. A "propagação de sinal inter-hemisférico" (ISP) é uma medida de conectividade inter-hemisférica baseada na propagação de respostas TMS-EEG do hemisfério estimulado para o contralateral. O ISP se correlaciona com a integridade microestrutural das microfibras calosas e com a destreza da mão durante o desenvolvimento motor.

Estimativas neurofisiológicas da integridade da substância cinzenta:

Em relação à patologia da substância cinzenta (GM), evidências obtidas de estudos de EMT e EEG têm contribuído para desvendar o papel da disfunção cortical na EM. Alterações nas oscilações do EEG consideradas importantes na integração sensório-motora e no controle motor têm sido associadas a distúrbios clínicos e alterações radiológicas em pacientes com EM. Além disso, os protocolos de TMS de pulsos pareados mostraram alterações na excitabilidade M1 em pacientes com EM e que essas alterações se correlacionam com a incapacidade clínica. Entre as medidas de TMS-EEG, os TEPs registrados localmente refletem a excitabilidade e o estado de ativação do córtex estimulado e, portanto, o grau de integridade da substância cinzenta cortical.

Em conclusão, as medidas de EEG e TMS-EEG são ferramentas poderosas para avaliar a integridade funcional da MO e GM em pacientes com EM. Como tal, EEG e TMS-EEG também fornecem uma estrutura objetiva potencial para avaliar sistematicamente a eficácia das terapias modificadoras da doença (DMTs) na EM.

Objetivos e hipóteses do estudo O objetivo principal deste estudo é a avaliação das medidas neurofisiológicas TMS-EEG como substitutos da integridade funcional da substância cinzenta e branca em pacientes com EM. Os dados obtidos serão comparados com os de um grupo de indivíduos saudáveis ​​comparáveis ​​por sexo e idade. Indivíduos saudáveis ​​serão identificados como aqueles com exame neurológico normal e histórico médico negativo para morbidade. Combinando as variáveis ​​neurofisiológicas com as clínicas, tentar-se-á identificar marcadores neurofisiológicos que expressem o grau de incapacidade dos doentes com EM (objectivo primário). O objetivo secundário é identificar as variáveis ​​neurofisiológicas que possam desempenhar um papel preditivo nas recidivas clínicas ou radiológicas da patologia e do estado clínico-radiológico a longo prazo. Para tanto, as medidas neurofisiológicas de TMS-EEG serão repetidas longitudinalmente nos pacientes participantes do estudo e correlacionadas com as medidas clínicas e radiológicas de acordo com a prática clínica. Os marcadores neurofisiológicos identificados podem oferecer suporte na identificação de pacientes em deterioração clínica ou com resposta subótima à terapia.

Inscrição: Para garantir um número adequado de participantes do estudo e obter dados mais rastreáveis ​​às condições da vida real, os investigadores colaborarão no recrutamento com outros Centros de EM (lista com os respectivos Gerentes em anexo). Todas as avaliações neurofisiológicas serão realizadas em nosso Departamento e nosso Centro será o coordenador.

Tolerabilidade da avaliação neurofisiológica Os métodos neurofisiológicos selecionados são procedimentos não invasivos, amplamente utilizados e baseados em ferramentas atualmente em uso na prática clínica. Esses métodos são indolores e, portanto, facilmente implementados em uma grande população de indivíduos, pois são seguros e livres de efeitos colaterais.