Нейрофизиологическая оценка у пациентов с рассеянным склерозом

Рассеянный склероз (РС) — демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), в патогенезе которого участвуют как демиелинизирующие явления, так и нейродегенерация. Это одна из наиболее частых причин инвалидности у молодых людей. Для него характерны различные клинические фенотипы: в настоящее время выделяют ремиттирующе-ремиттирующую форму (РР), наиболее распространенную, и прогрессирующие формы РС (первично-прогрессирующая -ПП, вторично-прогрессирующая -СП). Ремиттирующе-рецидивирующая форма характеризуется наличием острого/подострого начала клинических проявлений, появлением новых поражений на магнитно-резонансной томографии (МРТ) или поглощением гадолиния новым или ранее существовавшим поражением. Прогрессирующие формы, с другой стороны, проявляются медленным накоплением инвалидности с самого начала (PP-MS) или имеют тенденцию к ремиттированию (SP-MS). Клиническая шкала, в основном используемая для оценки пациентов с РС, представляет собой расширенную шкалу статуса инвалидности (EDSS). В настоящее время существует несколько методов лечения для контроля заболевания, и определение правильного терапевтического выбора может привести к существенному замедлению, вплоть до стабилизации, клинического течения заболевания. Поэтому важно, учитывая существование различных терапевтических стратегий, рано распознавать тех пациентов, которые неоптимально реагируют на терапию. На сегодняшний день оценка эффективности лечения основана на клинических и рентгенологических данных. В нескольких исследованиях были предприняты попытки выявить новые маркеры инвалидности, но ни один из них не вошел в рутинную клиническую практику. В этом контексте очерчена возможная роль нейрофизиологии в раннем выявлении маркеров активности воспалительного/дегенеративного заболевания.

Среди нейрофизиологических методов, потенциально способных выявить воспалительную или нейродегенеративную фазу заболевания, наиболее перспективные результаты были получены при транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) и электроэнцефалографии (ЭЭГ). Эти методы, уже широко используемые в клинических условиях, характеризуются воспроизводимостью, неинвазивностью и низкой стоимостью. Благодаря разработке систем ЭЭГ, совместимых с магнитной стимуляцией, стало возможным изучать корковые потенциалы, вызываемые ТМС (ТЭП). TEP представляют собой чувствительный и воспроизводимый экспериментальный показатель внутрикорковой возбудимости и позволяют идентифицировать специфические изменения различных неврологических состояний. Изучение ТЭП дает лучшие результаты, чем при использовании отдельных методов, ТМС и ЭЭГ по отдельности.

Нейрофизиологические оценки целостности белого вещества Некоторые данные подтвердили, что на ЭЭГ-показатели функциональной связности влияет степень миелинизации белого вещества. Среди этих показателей связности ЭЭГ корково-корковая когерентность представляет собой показатель линейной корреляции между колебательным сигналом двух областей коры и, как было показано, является чувствительным показателем состояния миелинизации головного мозга в физиологических условиях и при различных неврологических патологиях.

Отчетливые колебания ЭЭГ в разных частотных диапазонах выявили множество устойчивых связей с поведенческими, когнитивными и клиническими состояниями в нескольких исследованиях. Пространственно-временные колебательные динамические паттерны, регистрируемые ЭЭГ, являются важными показателями динамики неокортекса, зависящими от состояния мозга, включая функциональную связность. Миелин имеет решающее значение для поддержания колебательной нейронной активности и захвата между «генераторами» (например, клеточными сборками или сетями в разных масштабах) в областях мозга, разделенных значительными задержками проводимости. Считается, что на функциональную связность, оцениваемую с помощью ЭЭГ скальпа в больших масштабах, сильно влияют тракты белого вещества, особенно кортико-кортикальные проекции. Стандартная когерентность многоканального сигнала, основанная на преобразовании Фурье, представляет собой квадрат коэффициента корреляции, выраженный как функция частоты; он может обеспечить надежные измерения когнитивного состояния и созревания или заболевания белого вещества (БВ). Целостность WM определяет задержки распространения (то есть время) синаптических входов в определенной сети мозга, что обеспечивает фазовую синхронность локальных колебаний. Относительно небольшие изменения задержки проводимости могут оказывать существенное влияние на колебательную связь и фазовую синхронность между отдаленными областями мозга. Нарушение синхронизации мозга способствует дисфункции при многих неврологических и психических расстройствах. По сравнению с ЭЭГ скальпа, в методах ЭЭГ высокого разрешения (HR-EEG) используются компьютерные алгоритмы (например, лапласианское изображение или изображение твердой мозговой оболочки) для оценки поверхностных потенциалов мозга или твердой мозговой оболочки примерно в масштабе 2–3 см. Показатели функциональной связи HR-EEG, такие как узкополосная (например, 1 Гц) альфа- и тета-когерентность, были связаны с распространением кортико-кортикального сигнала через (в основном) миелинизированные аксоны. Время распространения между полушариями составляет около 30 мс по миелинизированным каллозальным волокнам и 150-300 мс по немиелинизированным волокнам. Исследование зарегистрированной на скальпе межполушарной когерентности между левой и правой сенсомоторными областями руки с использованием HR-EEG выявило наложение как билатерально когерентной, так и некогерентной ритмической активности в альфа-диапазоне. Можно ожидать, что на синаптическую интеграцию сильно влияет степень миелинизации интеркаллозных аксонов. Комбинированные ЭЭГ и ЧСС-ЭЭГ могут предоставить дополнительные оценки функциональной связи, которые максимально чувствительны к большим/глобальным (~ 5-10 см) и промежуточным/локальным (-2-3 см) областям источника пространственного масштаба соответственно. Целостность белого вещества важна для корково-кортикальных связей и имеет решающее значение для оценки этих функциональных связей, особенно колебательной связи скальпа и фазовой когерентности удаленных источников.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) представляет собой неинвазивный метод стимуляции головного мозга. Производя магнитный импульс высокой интенсивности, ТМС индуцирует короткие электрические токи, которые могут возбуждать или тормозить небольшую область коры головного мозга. Это активирующее свойство обычно используется в первичной моторной коре (M1) для создания потенциалов действия вдоль корково-спинномозгового пучка и возбуждения моторного потенциала (МВП, моторный вызванный потенциал) в контралатеральной мускулатуре. У пациентов с рассеянным склерозом ЭЭГ и ТМС широко используются в качестве диагностических инструментов для подтверждения демиелинизации посредством аномального времени проведения по трактам белого вещества даже у субъектов с нормальными МРТ-сканами. Кроме того, когда магнитный стимул доставляется во время произвольного сокращения мышцы-мишени для стимуляции, ТМС M1 может генерировать кратковременное прерывание активности произвольной электромиографии (ЭМГ) как контралатерально (CSP: контралатеральный период молчания), так и ипсилатерально («ипсилатеральный молчащий период»). период"-ИпСП). lpSP является мерой межполушарного моторного торможения, которое, как было обнаружено, изменяется у пациентов с рассеянным склерозом и поражением мозолистого тела.

По сравнению с раздельной записью сигналов ЭЭГ и сигналов, генерируемых ТМС, одновременное выполнение двух методов - ТМС-ЭЭГ - позволяет записывать непосредственно со скальпа потенциалы (ТЭП), вызванные ТМС. Регистрация ТЭП из областей, удаленных от места стимуляции, позволяет получить информацию о связности стимулируемой коры. «Межполушарное распространение сигнала» (ISP) представляет собой меру межполушарной связи, основанную на распространении ответов ТМС-ЭЭГ от стимулируемого полушария к контралатеральному. ISP коррелирует с микроструктурной целостностью мозолистых микроволокон и с ловкостью рук во время моторного развития.

Нейрофизиологические оценки целостности серого вещества:

Что касается патологии серого вещества (GM), данные, полученные в исследованиях ТМС и ЭЭГ, способствовали раскрытию роли корковой дисфункции при РС. Изменения в колебаниях ЭЭГ, которые считаются важными для сенсомоторной интеграции и моторного контроля, были связаны с клиническими расстройствами и рентгенологическими изменениями у пациентов с РС. Кроме того, протоколы ТМС с парными импульсами показали изменения возбудимости M1 у пациентов с РС и что эти изменения коррелируют с клинической инвалидностью. Среди показателей ТМС-ЭЭГ локально регистрируемые ТЭП отражают состояние возбудимости и активации стимулируемой коры и, следовательно, степень целостности серого вещества коры.

В заключение, измерения ЭЭГ и ТМС-ЭЭГ являются мощными инструментами для оценки функциональной целостности WM и GM у пациентов с РС. Таким образом, ЭЭГ и ТМС-ЭЭГ также обеспечивают потенциальную объективную основу для систематической оценки эффективности терапии, модифицирующей заболевание (DMT), при РС.

Цели исследования и гипотезы Основной целью данного исследования является оценка нейрофизиологических показателей ТМС-ЭЭГ как суррогатов функциональной целостности как серого, так и белого вещества у пациентов с РС. Полученные данные будут сравниваться с данными группы здоровых испытуемых, сопоставимых по полу и возрасту. Здоровые субъекты будут идентифицированы как лица с нормальным неврологическим обследованием и отрицательным медицинским анамнезом на предмет заболеваемости. Путем объединения нейрофизиологических переменных с клиническими будет предпринята попытка идентифицировать нейрофизиологические маркеры, выражающие степень инвалидности пациентов с РС (основная цель). Вторичная цель состоит в том, чтобы определить нейрофизиологические переменные, которые могут играть прогностическую роль в клинических или рентгенологических рецидивах патологии и долгосрочном клинико-рентгенологическом статусе. С этой целью нейрофизиологические измерения ТМС-ЭЭГ будут многократно повторяться у пациентов, участвующих в исследовании, и коррелироваться с клиническими и рентгенологическими данными в соответствии с клинической практикой. Выявленные нейрофизиологические маркеры могут помочь в выявлении пациентов с клиническим ухудшением или с субоптимальным ответом на терапию.

Зачисление: чтобы гарантировать достаточное количество участников исследования и получить данные, которые в большей степени соответствуют реальным условиям, исследователи будут сотрудничать в наборе с другими центрами РС (список с соответствующими менеджерами прилагается). Все нейрофизиологические исследования будут проводиться в нашем отделении, а наш Центр будет координатором.

Переносимость нейрофизиологической оценки Выбранные нейрофизиологические методы являются неинвазивными процедурами, широко используемыми и основанными на инструментах, используемых в настоящее время в клинической практике. Эти методы безболезненны и поэтому легко применимы к большой популяции субъектов, поскольку они безопасны и не имеют побочных эффектов.