Valutazione neurofisiologica nei pazienti con sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC) la cui patogenesi ha coinvolto sia eventi demielinizzanti che neurodegenerazione. È una delle cause più frequenti di disabilità nei giovani adulti. È caratterizzata da diversi fenotipi clinici: attualmente si riconoscono la forma recidivante-remittente (RR), la più comune, e le forme progressive di SM (primaria progressiva -PP, secondaria progressiva -SP). La forma recidivante-remittente è caratterizzata dalla presenza di eventi clinici a insorgenza acuta/sub-acuta, dalla comparsa di nuove lesioni alla risonanza magnetica (MRI) o dalla captazione del gadolinio da parte di una lesione nuova o preesistente. Le forme progressive, invece, si presentano con un lento accumulo di disabilità fin dall'esordio (PP-MS), o seguendo un andamento recidivante-remittente (SP-MS). La scala clinica principalmente utilizzata per valutare i pazienti con SM è la Expanded Disability Status Scale (EDSS). Attualmente sono disponibili diversi trattamenti per il controllo della malattia e l'individuazione della corretta scelta terapeutica può portare ad un importante rallentamento, fino alla stabilizzazione, del decorso clinico della malattia. È quindi fondamentale, data l'esistenza di diverse strategie terapeutiche, riconoscere precocemente quei pazienti che rispondono in maniera non ottimale alla terapia. Ad oggi, la valutazione dell'efficacia del trattamento si basa su dati clinici e radiologici. Diversi studi hanno cercato di identificare nuovi marcatori di disabilità, ma nessuno di questi è entrato nell'uso clinico di routine. In questo contesto, viene delineato il possibile ruolo della neurofisiologia nell'identificare precocemente i marcatori dell'attività infiammatoria/degenerativa della malattia.

Tra le metodiche neurofisiologiche potenzialmente in grado di identificare la fase infiammatoria o neurodegenerativa della malattia, i risultati più promettenti sono stati ottenuti con la stimolazione magnetica transcranica (TMS) e l'elettroencefalografia (EEG). Queste metodiche, già ampiamente utilizzate in ambito clinico, si caratterizzano per essere riproducibili, non invasive ea basso costo. Grazie allo sviluppo di sistemi EEG compatibili con la stimolazione magnetica, è possibile studiare i potenziali corticali evocati dalla TMS (TEP). I TEP costituiscono un indice sperimentale sensibile e riproducibile di eccitabilità intracorticale e consentono l'identificazione di alterazioni specifiche di diverse condizioni neurologiche. Lo studio dei TEP offre una performance migliore di quella ottenibile utilizzando separatamente le singole tecniche, TMS ed EEG.

Stime neurofisiologiche dell'integrità della sostanza bianca Numerose evidenze hanno confermato che gli indici EEG di connettività funzionale sono influenzati dal grado di mielinizzazione della sostanza bianca. Tra questi indici di connettività EEG, la coerenza cortico-corticale è un indice di correlazione lineare tra il segnale oscillatorio di due aree corticali e si è dimostrato un indice sensibile dello stato di mielinizzazione del cervello in condizioni fisiologiche e in diverse patologie neurologiche.

Le oscillazioni EEG distinte nelle diverse bande di frequenza hanno rivelato molte solide relazioni con gli stati comportamentali, cognitivi e clinici in diversi studi. I modelli dinamici oscillatori spazio-temporali registrati dall'EEG sono importanti misure dipendenti dallo stato cerebrale delle dinamiche neocorticali, inclusa la connettività funzionale. La mielina è fondamentale per sostenere l'attività neurale oscillatoria e il trascinamento tra "generatori" (ad esempio, gruppi cellulari o reti su più scale) nelle regioni del cervello separate da sostanziali ritardi di conduzione. Si ritiene che la connettività funzionale valutata dall'EEG del cuoio capelluto su larga scala sia fortemente influenzata dai tratti di sostanza bianca, in particolare dalle proiezioni cortico-corticali. La coerenza della misura del segnale multicanale standard basata sulla trasformata di Fourier è un coefficiente di correlazione al quadrato espresso in funzione della frequenza; può fornire misure robuste dello stato cognitivo e della maturazione o della malattia della materia bianca (WM). L'integrità WM determina i ritardi di propagazione (cioè la temporizzazione) degli input sinaptici in una determinata rete cerebrale consentendo così la sincronia di fase delle oscillazioni locali. Cambiamenti relativamente piccoli nei ritardi di conduzione possono avere effetti significativi sull'accoppiamento oscillatorio e sulla sincronia di fase tra regioni cerebrali distanti. L'interruzione della sincronizzazione cerebrale contribuisce alla disfunzione in molti disturbi neurologici e psichiatrici. Rispetto all'EEG del cuoio capelluto, i metodi EEG ad alta risoluzione (HR-EEG) utilizzano algoritmi informatici (ad es. Immagine laplaciana o della dura madre) per fornire stime dei potenziali del cervello o della superficie durale a una scala di circa 2-3 cm. Le misure di connettività funzionale HR-EEG, come la coerenza alfa e theta a banda stretta (ad es. 1 Hz), sono state collegate alla propagazione del segnale cortico-corticale tramite (principalmente) assoni mielinizzati. Il tempo di propagazione tra gli emisferi è di circa 30 ms attraverso le fibre callose mielinizzate e di 150-300 ms attraverso le fibre non mielinizzate. Un'indagine sulla coerenza interemisferica registrata dal cuoio capelluto tra le aree della mano sensomotoria sinistra e destra utilizzando HR-EEG ha rivelato una sovrapposizione di attività ritmiche bilateralmente coerenti e incoerenti all'interno della banda alfa. Ci si può aspettare che l'integrazione sinaptica sia fortemente influenzata dal grado di mielinizzazione degli assoni intercallosali. L'EEG combinato e l'HR-EEG possono fornire stime di connettività funzionale complementari che sono massimamente sensibili alle regioni di origine della scala spaziale grande/globale (~ 5-10 cm) e intermedia/locale {-2-3 cm), rispettivamente. L'integrità della sostanza bianca è importante per le connessioni cortico-corticali ed è fondamentale per queste stime di connettività funzionale, in particolare l'accoppiamento oscillatorio del cuoio capelluto e la coerenza di fase delle fonti distanti.

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica di stimolazione cerebrale non invasiva. Producendo un impulso magnetico ad alta intensità, la TMS induce brevi correnti elettriche che possono eccitare o inibire una piccola area della corteccia cerebrale. Questa proprietà attivante è classicamente utilizzata sulla corteccia motoria primaria (M1) per produrre potenziali d'azione lungo il fascio cortico-spinale ed evocare un potenziale motorio (MEP, potenziale evocato dal motore) nella muscolatura controlaterale. Nei pazienti con SM, EEG e TMS sono ampiamente utilizzati come strumenti diagnostici per dimostrare la demielinizzazione mediante tempi di conduzione anormali lungo i tratti della sostanza bianca, anche in soggetti con scansioni MRI normali. Inoltre, quando lo stimolo magnetico viene erogato durante la contrazione muscolare volontaria del muscolo bersaglio della stimolazione, il TMS di M1 può generare una breve interruzione dell'attività dell'elettromiografia volontaria (EMG) sia controlaterale (CSP: controlateral silent period) che ipsilaterale (il "ipsilateral silent period" periodo" -IpSP). lpSP è una misura dell'inibizione motoria interemisferica che è risultata alterata nei pazienti con SM e lesioni callose.

Rispetto alla registrazione separata dei segnali EEG e di quelli generati dal TMS, l'esecuzione simultanea delle due metodiche - TMS-EEG - consente la registrazione direttamente dal cuoio capelluto dei potenziali (TEP) evocati dal TMS. La registrazione di TEP da aree distanti dal sito di stimolazione consente di ottenere informazioni sulla connettività della corteccia stimolata. La "propagazione del segnale interemisferico" (ISP) è una misura della connettività interemisferica basata sulla propagazione delle risposte TMS-EEG dall'emisfero stimolato al controlaterale. L'ISP correla con l'integrità microstrutturale delle microfibre callose e con la destrezza della mano durante lo sviluppo motorio.

Stime neurofisiologiche dell'integrità della materia grigia:

Per quanto riguarda la patologia della materia grigia (GM), le evidenze ottenute dagli studi TMS ed EEG hanno contribuito a svelare il ruolo della disfunzione corticale nella SM. Le alterazioni delle oscillazioni EEG considerate importanti nell'integrazione sensomotoria e nel controllo motorio sono state associate a disturbi clinici e alterazioni radiologiche nei pazienti con SM. Inoltre, i protocolli TMS a impulsi accoppiati hanno mostrato alterazioni nell'eccitabilità M1 nei pazienti con SM e che queste alterazioni sono correlate alla disabilità clinica. Tra le misure di TMS-EEG, i TEP registrati localmente riflettono l'eccitabilità e lo stato di attivazione della corteccia stimolata e quindi il grado di integrità della materia grigia corticale.

In conclusione, le misure EEG e TMS-EEG sono strumenti potenti per valutare l'integrità funzionale di WM e GM nei pazienti con SM. Pertanto, EEG e TMS-EEG forniscono anche un potenziale quadro obiettivo per valutare sistematicamente l'efficacia delle terapie modificanti la malattia (DMT) nella SM.

Obiettivi e ipotesi dello studio Scopo principale di questo studio è la valutazione delle misure neurofisiologiche TMS-EEG come surrogati dell'integrità funzionale della sostanza grigia e bianca nei pazienti con SM. I dati ottenuti verranno confrontati con quelli di un gruppo di soggetti sani comparabili per sesso ed età. I soggetti sani saranno identificati come quelli con normale esame neurologico e anamnesi negativa per morbilità. Combinando le variabili neurofisiologiche con quelle cliniche, si cercherà di identificare marcatori neurofisiologici che esprimano il grado di disabilità dei pazienti con SM (obiettivo primario). L'obiettivo secondario è quello di identificare le variabili neurofisiologiche che possono svolgere un ruolo predittivo nelle recidive cliniche o radiologiche della patologia e dello stato clinico-radiologico a lungo termine. A tal fine, le misurazioni neurofisiologiche TMS-EEG verranno ripetute longitudinalmente nei pazienti partecipanti allo studio e correlate con quelle cliniche e radiologiche secondo la pratica clinica. I marcatori neurofisiologici identificati possono offrire supporto nell'identificazione dei pazienti in deterioramento clinico o con una risposta subottimale alla terapia.

Arruolamento: per garantire un numero adeguato di partecipanti allo studio e ottenere dati più riconducibili a condizioni di vita reale, gli sperimentatori collaboreranno al reclutamento con altri Centri SM (elenco con i relativi Responsabili in allegato). Tutte le valutazioni neurofisiologiche saranno eseguite presso il nostro Dipartimento e il nostro Centro sarà il coordinatore.

Tollerabilità della valutazione neurofisiologica Le metodiche neurofisiologiche prescelte sono procedure non invasive, ampiamente utilizzate e basate su strumenti attualmente in uso nella pratica clinica. Queste metodiche sono indolori e quindi facilmente implementabili in una vasta popolazione di soggetti in quanto sicure e prive di effetti collaterali.