MAB 疗法 m.3243A>G 突变携带者 (MABS01)

基本原理：线粒体疾病是进行性的，通常是致命的多系统疾病，20-25% 的病例是由线粒体 DNA (mtDNA) 的异质性突变引起的。 流行病学研究表明，mtDNA 疾病影响了大约万分之一的普通人群，导致显着的发病率和死亡率以及高昂的健康和社会成本。 临床表现在肌肉和大脑等能量需求高的器官中最为突出。 目前，尚无已知的影响疾病过程或表现的有效治疗方法。 基于生肌干细胞的疗法补充有缺陷的肌肉细胞和纤维，非常有希望对抗肌病和运动不耐受，这些影响 >50% 的异质性 mtDNA 突变携带者。 称为中成血管细胞 (MAB) 的成肌干细胞是目前唯一满足用作全身治疗的高级治疗药物 (ATMP) 的所有标准的成肌前体细胞，即良好的离体增殖能力、高成肌能力和穿过血液的能力血管，允许动脉内（全身）输送到受影响的肌肉。 已在小鼠和犬模型中进行了基因校正的自体和同种异体 MAB 移植，但仅对杜氏肌营养不良症 (DMD) 患者进行了同种异体 MAB 移植。 用离体扩增的 MAB 治疗导致小鼠和狗模型中 DMD 阳性肌纤维的显着再生。 在 DMD 男孩中动脉内输送同种异体 MAB（I/IIa 期临床研究）表明该治疗相对安全，并且一些抗肌萎缩蛋白是由新的肌纤维产生的，尽管不足以改善功能。 本研究的方法具有关键优势，因为使用了自体 MAB，不需要免疫抑制方案。 此外，线粒体功能在 mtDNA 突变携带者中得到部分保留，健康纤维的部分补充应足以改善线粒体功能。 研究人员已经证明，大多数 m.3243A>G 携带者的 MAB 不包含或仅包含少量 (<10%) 的 mtDNA 突变，从而允许患者来源的 MAB 直接离体扩增。 总体目标是使用这些突变负荷小于 10% 的自体 MAB 作为一种先进的治疗药物 (ATMP) 来诱导肌肉再生。 该提案涵盖第一阶段 I/IIa 试验。

目标：I/IIa 期试验将包括在 5 m.3243A>G 患者的左小腿动脉内注射（通过股动脉导管）自体 MAB。 主要目标是评估自体 MAB 给药的安全性，这些 MAB 以前未用于人类治疗。 次要目标是 (1) 评估标记的自体 MAB 在 i.a 后 24 小时归巢至胫骨前肌。 分娩，以及 (2) 通过测量处理过的胫骨前肌与未处理过的对侧腿部肌肉的肌生成和 mtDNA 突变负荷来评估组织水平的有效性。

研究设计：单中心前瞻性开放标签受试者内对照 I/IIa 期临床研究。

研究人群：15 名成年 m.3243A>G 患者，其中 5 名将参加临床研究。

干预：所有 15 名成人 m.3243A>G 患者将接受 ~30mg m。访问 1 时进行股外侧肌活检。 从这 15 名患者中，有 5 名患者将根据他们在骨骼肌和中成血管细胞中的 m.3243A>G 突变负荷参加临床研究。 这 5 名患者将额外访问 MUMC 4 次。 从每位患者，在访问 2 到 5 期间，将收集总共五个肌肉活检（访问 2 时 1x ~100 mg m.vastus lateralis 双腿，访问 4 和 2x ~30mg m 2x ~30mg m. 胫骨前肌. 访问 5) 时双腿胫骨前肌。 在访问 4 时，将通过胫前动脉输送用 5*10E7/kg 自体 MAB 处理一条腿的胫骨前肌。 将在第 3 次访问时进行一轮最大离心运动。将在所有访问时采集静脉血样。

主要研究参数/终点：主要终点是评估安全性，将通过监测输液（血管造影）、监测急性不良反应（24 小时）、血液采样和肌肉采样来评估局部和全身炎症和肌肉标志物（CK）。 次要终点是评估组织水平的有效性：即，IC-Green 标记的中成血管细胞从血流迁移到胫骨前肌（输注后 24 小时）和新肌纤维的形成和 m.3243A>G 突变负荷（输注后 28 天）。

与参与、获益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：在 15 名患者中，5 名患者将参加临床研究并总共访问医院 5 次。 未被选中的 10 名患者将访问 MUMC 一次。

• 在第一次就诊时（所有 15 名患者），将收集神经系统和常规临床检查以及一次股外侧肌骨骼肌活检（~30mg）。
• 第二次就诊时（5 位患者），将进行常规体检，并采集股外侧肌骨骼肌活检（~100 毫克）和静脉血样本（~10 毫升），他们将尝试进行一轮离心运动。
• 第三次访视：常规体检，进行一次最大离心运动，并采集静脉血样（10ml）。
• 第 4 次访视：常规体检，单腿动脉内注射 5*10E7 MAB，随后在医院观察 24 小时，包括定期采血（4x ~10ml）和双腿 ~30mg 胫骨前肌活检 24 小时在输注自体 MAB 后。
• 第 5 次访问包括神经系统和常规体检、静脉血样（~10ml）和双腿胫骨前肌的~30mg 肌肉活检。