MABs Therapy m.3243A>G mutasjonsbærere (MABS01)

Begrunnelse: Mitokondrielle lidelser er progressive, ofte dødelige multisystemlidelser, i 20-25 % av tilfellene forårsaket av heteroplasmatiske mutasjoner i mitokondrielt DNA (mtDNA). Epidemiologiske studier har vist at mtDNA-forstyrrelser rammer rundt 1 av 10 000 av den generelle befolkningen, og induserer betydelig sykelighet og dødelighet og høye helse- og samfunnskostnader. Kliniske manifestasjoner er mest fremtredende i organer med høyt energibehov, som muskler og hjerne. For øyeblikket er det ingen effektiv behandling kjent for å påvirke sykdomsprosessen eller manifestasjonen. Myogene stamcellebaserte terapier som komplementerer defekte muskelceller og fibre, er svært lovende for å bekjempe myopati og treningsintoleranse som påvirker >50 % av heteroplasmatiske mtDNA-mutasjonsbærere. Myogene stamceller kalt mesoangioblaster (MAB), er for tiden de eneste myogene forløperne som oppfyller alle kriteriene for å bli brukt som avansert terapimedisin (ATMP) for systemisk behandling, nemlig god ex vivo spredningskapasitet, høy myogen kapasitet og evne til å krysse blod. kar, som tillater intraarteriell (systemisk) levering mot berørt muskel. Både genetisk korrigert autolog og allogen MAB-transplantasjon er utført i mus- og hundemodeller, men det er kun utført allogen MAB-transplantasjon hos pasienter med Duchene muskeldystrofi (DMD). Behandling med ex-vivo utvidede MAB-er resulterte i betydelig regenerering av DMD-positive muskelfibre i både mus og hundemodeller. Intraarteriell levering av allogene MAB hos DMD-gutter (fase I/IIa klinisk studie) viste at behandlingen var relativt trygg, og at noe dystrofin ble produsert av de nye muskelfibrene, men ikke tilstrekkelig for funksjonell forbedring. Tilnærmingen til denne studien har viktige fordeler ettersom autologe MAB-er brukes, som ikke krever et immunsuppressivt regime. Mitokondriell funksjon er også delvis bevart i mtDNA-mutasjonsbærere, og delvis tilskudd av friske fibre bør være tilstrekkelig for å forbedre mitokondriell funksjon. Forskerne har vist at MAB-er av de fleste m.3243A>G-bærere inneholder ingen eller bare en lav mengde (<10 %) av mtDNA-mutasjonen, noe som tillater direkte ex vivo-ekspansjon av pasientavledede MAB-er. Det overordnede målet er å indusere muskelregenerering ved å bruke disse autologe MAB-ene med en mutasjonsbelastning på <10 %, som et legemiddel for avansert terapi (ATMP). Dette forslaget dekker den første fase I/IIa-forsøket.

Mål: Fase I/IIa studien vil bestå av en intraarteriell injeksjon (via kateter i femoral arterie) av de autologe MAB i venstre underben på 5 m.3243A>G pasienter. Hovedmålet er å vurdere sikkerheten ved administrering av autologe MAB, som ikke har vært brukt som behandling før hos mennesker. Sekundære mål er (1) å vurdere homing av de merkede autologe MAB til tibialis anterior muskel 24 timer etter bl.a. levering, og (2) vurdere effektiviteten på vevsnivå ved å måle myogenese og mtDNA-mutasjonsbelastning av behandlet tibialis anterior muskel sammenlignet med ubehandlet muskel fra det kontralaterale benet.

Studiedesign: Mono-senter prospektiv åpen intra-subjekt kontrollert fase I/IIa klinisk studie.

Studiepopulasjon: 15 voksne m.3243A>G pasienter, hvorav 5 vil bli registrert i den kliniske studien.

Intervensjon: Alle 15 voksne m.3243A>G pasienter vil gjennomgå en ~30mg m. vastus lateralis muskelbiopsi ved besøk 1. Fra disse 15 pasientene vil fem pasienter melde seg på den kliniske studien basert på deres m.3243A>G mutasjonsbelastning i skjelettmuskulatur og mesoangioblaster. Disse 5 pasientene vil besøke MUMC fire ekstra ganger. Fra hver pasient, under besøk 2 til 5, vil totalt fem muskelbiopsier bli samlet inn (1x ~100 mg m.vastus lateralis begge ben ved besøk 2, 2x ~30mg m. tibialis anterior begge ben ved besøk 4 og 2x ~30mg m tibialis anterior begge ben ved besøk 5). Ved besøk 4 vil tibialis anterior muskel av ett ben bli behandlet med 5*10E7/kg autolog MAB via tibial fremre arterielevering. En omgang med maksimal eksentrisk trening vil bli utført ved besøk 3. Venøse blodprøver vil bli tatt ved alle besøk.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Det primære endepunktet er å vurdere sikkerheten vil være ved å overvåke infusjon (angiografi), overvåking for akutte bivirkninger (24 timer), blodprøvetaking og muskelprøvetaking for å vurdere lokal og systemisk inflammasjon og muskelmarkører (CK). Sekundære endepunkter er vurdering av effektivitet på vevsnivå: nemlig migrering av de IC-Green-merkede mesoangioblastene fra blodstrømmen inn i tibialis anterior muskel (24 timer etter infusjon) og dannelse av nye muskelfibre og m.3243A>G mutasjonsbelastning ( 28 dager etter infusjon).

Arten og omfanget av byrden og risikoen knyttet til deltakelse, nytte og gruppetilhørighet: Av de 15 pasientene vil 5 pasienter melde seg på den kliniske studien og besøke sykehuset totalt fem ganger. De 10 pasientene, som ikke er valgt, vil besøke MUMC én gang.

• Ved det første besøket (alle 15 pasienter), vil en nevrologisk og rutinemessig klinisk undersøkelse og en vastus lateralis skjelettmuskelbiopsi (~30 mg) bli samlet inn.
• Ved det andre besøket (5 pasienter) vil det bli utført en rutinemessig fysisk undersøkelse, og en vastus lateralis skjelettmuskelbiopsi (~100mg) og en venøs blodprøve (~10 ml) vil bli tatt, og de vil prøve ut anfall av eksentrisk øvelse.
• Ved besøk 3: rutinemessig fysisk undersøkelse, en omgang med maksimal eksentrisk trening vil bli utført og en venøs blodprøve (10 ml) vil bli tatt.
• Ved besøk 4: rutinemessig fysisk undersøkelse, intraarteriell administrering av 5*10E7 MAB i ett ben, etterfulgt av 24 timers observasjon på sykehuset inkludert regelmessig blodprøvetaking (4x ~10ml) og en ~30mg tibialis anterior muskelbiopsi av begge bena 24 timer etter infusjon av autologe MAB.
• Besøk 5 består av en nevrologisk og rutinemessig fysisk undersøkelse, en venøs blodprøve (~10ml) og en ~30mg muskelbiopsi i tibialis anterior-musklene på begge bena.