MABs Therapie m.3243A>G Mutationsträger (MABS01)

Begründung: Mitochondriale Erkrankungen sind fortschreitende, oft tödlich verlaufende Multisystemerkrankungen, die in 20-25 % der Fälle durch heteroplasmische Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) verursacht werden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass mtDNA-Störungen etwa 1 von 10.000 der Allgemeinbevölkerung betreffen, was zu erheblicher Morbidität und Mortalität sowie hohen gesundheitlichen und gesellschaftlichen Kosten führt. Klinische Manifestationen sind am deutlichsten in Organen mit einem hohen Energiebedarf, wie Muskeln und Gehirn. Derzeit ist keine wirksame Behandlung bekannt, die den Krankheitsprozess oder die Manifestation beeinflusst. Therapien auf Basis myogener Stammzellen, die defekte Muskelzellen und -fasern ergänzen, sind vielversprechend, um Myopathien und Belastungsintoleranzen zu bekämpfen, von denen >50 % der Träger heteroplasmischer mtDNA-Mutationen betroffen sind. Myogene Stammzellen, sogenannte Mesoangioblasten (MABs), sind derzeit die einzigen myogenen Vorläufer, die alle Kriterien erfüllen, um als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) zur systemischen Behandlung verwendet zu werden, nämlich eine gute Ex-vivo-Proliferationsfähigkeit, eine hohe myogene Kapazität und die Fähigkeit, Blut zu passieren Gefäße, wodurch eine intraarterielle (systemische) Abgabe an den betroffenen Muskel ermöglicht wird. Sowohl genetisch korrigierte autologe als auch allogene MAK-Transplantationen wurden in Maus- und Hundemodellen durchgeführt, aber nur allogene MAK-Transplantationen wurden bei Patienten mit Duchene-Muskeldystrophie (DMD) durchgeführt. Die Behandlung mit ex-vivo expandierten MABs führte zu einer signifikanten Regeneration von DMD-positiven Muskelfasern sowohl in Maus- als auch in Hundemodellen. Die intraarterielle Verabreichung von allogenen MABs bei DMD-Jungen (klinische Phase-I/IIa-Studie) zeigte, dass die Behandlung relativ sicher war und dass etwas Dystrophin von den neuen Muskelfasern produziert wurde, wenn auch nicht ausreichend für eine funktionelle Verbesserung. Der Ansatz dieser Studie hat entscheidende Vorteile, da autologe MAK verwendet werden, die kein immunsuppressives Regime erfordern. Auch die mitochondriale Funktion bleibt bei mtDNA-Mutationsträgern teilweise erhalten und eine teilweise Ergänzung durch gesunde Fasern sollte ausreichen, um die mitochondriale Funktion zu verbessern. Die Forscher haben gezeigt, dass MAKs der meisten m.3243A>G-Träger keine oder nur eine geringe Menge (<10 %) der mtDNA-Mutation enthalten, was eine direkte Ex-vivo-Expansion von Patienten-abgeleiteten MAKs ermöglicht. Das übergeordnete Ziel ist es, mit diesen autologen MAK mit einer Mutationslast von < 10 % als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) eine Muskelregeneration zu induzieren. Dieser Vorschlag umfasst die erste Phase-I/IIa-Studie.

Ziel: Die Phase-I/IIa-Studie besteht aus einer intraarteriellen Injektion (über einen Katheter in die Femoralarterie) der autologen MABs in den linken Unterschenkel von 5 m.3243A>G-Patienten. Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit der Verabreichung von autologen MAK, die zuvor noch nicht als Behandlung beim Menschen verwendet wurden. Sekundäre Ziele sind (1) die Bestimmung des Homings der markierten autologen MABs zum Musculus tibialis anterior 24 Stunden nach i.a. und (2) Bewertung der Wirksamkeit auf Gewebeebene durch Messung der Myogenese und der mtDNA-Mutationslast des behandelten M. tibialis anterior im Vergleich zum unbehandelten Muskel des kontralateralen Beins.

Studiendesign: Monozentrische prospektive offene intrasubjektkontrollierte klinische Studie der Phase I/IIa.

Studienpopulation: 15 erwachsene m.3243A>G-Patienten, von denen 5 in die klinische Studie aufgenommen werden.

Intervention: Alle 15 erwachsenen m.3243A>G-Patienten werden einer Behandlung mit ~30 mg m unterzogen. Vastus-lateralis-Muskelbiopsie bei Visite 1. Von diesen 15 Patienten werden fünf Patienten basierend auf ihrer m.3243A>G-Mutationslast in Skelettmuskeln und Mesoangioblasten in die klinische Studie aufgenommen. Diese 5 Patienten werden das MUMC vier weitere Male besuchen. Von jedem Patienten werden während Visite 2 bis 5 insgesamt fünf Muskelbiopsien entnommen (1x ~100 mg m.vastus lateralis beide Beine bei Visite 2, 2x ~30mg m. tibialis anterior beide Beine bei Visite 4 und 2x ~30mg m Tibialis anterior beider Beine bei Besuch 5). Bei Besuch 4 wird der Tibialis-anterior-Muskel eines Beins mit 5*10E7/kg autologen MABs über die tibiale anteriore Arterie behandelt. Bei Visite 3 wird ein maximal exzentrisches Training durchgeführt. Bei allen Visiten werden venöse Blutproben entnommen.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Endpunkt ist die Beurteilung der Sicherheit durch Überwachung der Infusion (Angiographie), Überwachung auf akute Nebenwirkungen (24 Stunden), Blutentnahme und Muskelentnahme zur Beurteilung lokaler und systemischer Entzündungs- und Muskelmarker (CK). Sekundäre Endpunkte sind die Bewertung der Wirksamkeit auf Gewebeebene: Migration der IC-Green-markierten Mesoangioblasten aus dem Blutstrom in den Tibialis-anterior-Muskel (24 Stunden nach der Infusion) und Bildung neuer Muskelfasern und m.3243A>G-Mutationslast ( 28 Tage nach der Infusion).

Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Von den 15 Patienten werden 5 Patienten in die klinische Studie aufgenommen und insgesamt fünfmal das Krankenhaus aufsuchen. Die 10 Patienten, die nicht ausgewählt werden, besuchen das MUMC einmal.

• Beim ersten Besuch (alle 15 Patienten) werden eine neurologische und routinemäßige klinische Untersuchung und eine Vastus-lateralis-Skelettmuskelbiopsie (~30 mg) entnommen.
• Beim zweiten Besuch (5 Patienten) wird eine routinemäßige körperliche Untersuchung durchgeführt, eine Vastus-lateralis-Skelettmuskelbiopsie (~100 mg) und eine venöse Blutprobe (~10 ml) entnommen und der Anfall ausprobiert exzentrische Übung.
• Bei Visite 3: routinemäßige körperliche Untersuchung, eine maximale exzentrische Übung wird durchgeführt und eine venöse Blutprobe (10 ml) wird entnommen.
• Bei Visite 4: routinemäßige körperliche Untersuchung, intraarterielle Verabreichung von 5*10E7 MABs in einem Bein, gefolgt von 24-stündiger Beobachtung im Krankenhaus, einschließlich regelmäßiger Blutentnahme (4x ~10 ml) und einer ~30 mg Tibialis-anterior-Muskelbiopsie beider Beine 24 Stunden nach Infusion der autologen MAK.
• Besuch 5 besteht aus einer neurologischen und routinemäßigen körperlichen Untersuchung, einer venösen Blutprobe (~10 ml) und einer ~30 mg Muskelbiopsie in den Tibialis anterior-Muskeln beider Beine.