控制网络神经调节增强复杂创伤性脑损伤的认知训练 (CONNECT-TBI)

爆炸和非爆炸机制引起的脑震荡可导致长时间的脑震荡后症状 (PPCS)，对恢复服务、功能独立性和生活质量产生不利影响。 不幸的是，算法康复模式的普遍性有限且效果小，这可能是因为目标参与有限，而药物虽然有效但具有重大风险（例如成瘾）。

mTBI 后的认知症状很常见且使人虚弱：与传统观念相反，mTBI 在残疾方面通常不是“轻微”的，多达 22% 的患者在受伤后一年内报告功能受损。 特别是，执行功能（如工作记忆、定势转换和反应抑制）似乎对 TBI 损伤更敏感，对整体功能的影响更大。 尽管我们对 PPCS 的理解有所进步，但还没有一种治疗方法针对假定的 TBI 机制。 哌醋甲酯等药物虽然有一定帮助，但会带来抑制解除和心血管影响等不良后果，目前几乎没有证据可以推荐任何其他类别的药物。 认知康复只是略有帮助：自 2009 年心理健康和创伤性脑损伤卓越防御中心会议以来，关于基于治疗师的认知缺陷康复的效用或最佳实施方式几乎没有达成共识。 重要的是，证据基础中的一些局限性阻碍了 TBI 后认知症状的标准化方法的进展，包括：1）使用的各种康复干预措施（即，基于治疗师，基于计算机）； 2）研究了不同的结果措施； 3）缺乏对全球运作的好处的普遍化。 最近对军人进行认知康复干预的试验试图比较这些不同的康复方法。 虽然这些研究表明认知康复干预可以改善 mTBI 后的主观症状和生活质量，但尚不清楚这种益处是如何实现的，也不清楚它是否真的针对 mTBI 相关机制。

神经调节可以加速认知恢复：多项研究描述了在 TBI 中使用 tDCS 来提高认知能力，几乎所有研究都针对 CCN 的左侧 DLPFC 节点，并从各种不同的刺激方案中注意到了不同的改进。 值得注意的是，最近一项针对神经精神人群工作记忆的 tDCS 荟萃分析表明，阳极 tDCS 在在线（刺激期间）工作记忆准确性方面产生了显着改善（标准化平均差 = 0.77）。

rTMS 也显示出治疗 mTBI 的希望：rTMS 是一种强大的神经调节技术，可诱导强大的神经可塑性，有效治疗疾病，并且在其作用机制方面具有更好的特征。 最近，报道了几项小型自然主义和对照研究，表明兴奋性和抑制性 rTMS 在 mTBI 人群中都是安全的，并且可以改善震荡后头痛、慢性疼痛、耳鸣和抑郁症。 最近一项针对严重 TBI 认知的非特异性 rTMS 的阴性试验强调了对更精确的患者选择、治疗选择和目标参与方法的重要需求。

研究程序包括一次基线测试访问、16 次治疗访问和一次治疗后测试访问。 还将在治疗后 3 个月和 6 个月联系参与者进行随访。

基线测试访视：用于收集人口统计信息、病史和 TBI 数据、症状严重程度信息和神经心理学测试的研究评估将在基线测试访视时完成。 测试将由训练有素的研究人员在研究联合研究者的直接监督下进行。

基线访问，MRI 扫描：受试者将在阿尔伯克基 (MRN) 和明尼阿波利斯 (CMRR) 站点使用 3T Siemens Prisma 扫描仪进行 60 分钟的 MRI。 将收集高分辨率 T1 和 T2 加权图像（1 x 1 x 1 毫米分辨率）、DTI、pCASL、静息状态 fMRI 和任务相关 fMRI。 所有解剖​​数据都将由对群体识别不知情的经过委员会认证的神经放射学家进行审查。 所有阳性发现都将根据每个异常的存在、位置、严重性和病理学进行编码，与影像学 CDE 一致。 参与者将在休息和多感官工作记忆任务期间进行结构和功能 MRI 扫描。 MMWM 是一项连续的性能测试，其中如果任一或两种感官模式中的刺激与先前的刺激（单向或反向）相匹配，则受试者通过按下按钮来响应视觉（网格上的正方形）和听觉（口头数字）刺激的同时序列2-回）。

神经调节 + 培训课程（共 16 次；每次 1 小时）：在阿尔伯克基，完成基线访问后，参与者将接受主动 HD-tDCS、主动 rTMS 或左侧 DLPFC 的假刺激，总计 30 分钟，4天/周，连续 4 周。 在神经调节过程中，受试者将使用 10 点锚定李克特量表描述身体感觉，例如刺痛或瘙痒。 如果受试者报告 8 或以上不适，或者如果受试者希望随时停止，将立即停止 HD-tDCS 的管理。 受试者将使用视觉模拟 10 点量表评估他们的情绪、精力、疼痛和觉醒水平。 这些检查将在刺激期间每十分钟进行一次。

HD-tDCS：Star-Stim 8 高清经颅电刺激器将用于管理 HD-tDCS。 左侧 DLPFC 的目标将通过使用紧贴受试者头部的标准 EEG 帽来完成。 将测量和确认几个 10-20 个 EEG 系统位置，以确保帽子在头上的方向正确。 圆形 1 cm2 HD-tDCS 电极将用于提供阳极电流和接收阴极电流。 两个阳极电极将放置在功能确定的 DLPFC 上方的头皮上，每个电极提供大约 1 mA 的电流，以减少整体感觉。 六个返回电极将放置在阳极周围的不同位置。 每个受试者的精确电极放置将根据当前的建模软件确定，该软件将使用每个人的 MRI T1 图像构建 3 维有限元模型，旨在最大化 DLPFC 内的电流密度，同时最小化其外部的电流密度。 治疗条件的电流将以 2.0 mA 施加 30 分钟，总输送电荷为 60 mA-min。 电流将在启动时上升超过 1 分钟，并在终止时下降超过 1 分钟。 实时监控每个通道的阻抗，以确保它们不超过建议的限制（例如 200 千欧）。

rTMS：在执行工作记忆任务时，参与者将接受 16 次 TMS 到 DLPFC 中用 fMRI 识别的功能区域。 Magventure MagPro 经颅磁刺激器（新墨西哥州阿尔伯克基）和 Magstim Rapid 2 经颅磁刺激器（明尼苏达州明尼阿波利斯）将用于对 54 名退伍军人和战士（36 名活跃人员，18 名假人员）的左侧背外侧前额叶皮层进行主动和假 rTMS ) 与 mTBI 和认知震荡后症状。 在第一次会议上，将进行剂量滴定。 在舒适地坐在椅子上后，受试者的头部被一个可塑的枕头托住，并给他们戴上耳塞以防止线圈放电噪音。 表面肌电图导线将用于清洁右手第一背骨间 (FDI) 肌肉上的皮肤。 肌肉的运动皮层热点将通过传送到对侧半球的单脉冲 TMS 来识别。 静息运动阈值将被确定为在 10 次试验中的 5 次中引发满足 TMS 临床协会传统标准 50 uV 峰峰值所需的最低刺激强度。 受试者的 fMRI 数据被加载到神经导航跟踪计算机中，以定位 DLPFC 内的功能热点。 连接到瞄准计算机的红外摄像机将通过固定的跟踪标记实时跟踪主体头部和 TMS 线圈的三维位置。 然后使用共同注册的 MRI 数据和识别的头部标志将 TMS 线圈定位在左前额上。 在每个会话中，将根据兴奋性 TMS 的常规参数传递多达 1800 个脉冲（例如，60 列 10 个三重脉冲，频率 5 Hz，列持续时间 2 秒，列间间隔 8 秒）。 磁场强度将是静止电机阈值的 120%。 在第一次会议中可以利用磁场强度的上升来提高耐受性。 将监测副作用并调整线圈角度以在必要时提高耐受性而不影响放置。

假：假组（共 n=36）将被拆分：一半（n=18）将接收假 HD-tDCS，一半（n=18）将接收假 rTMS。 接受假 HD-tDCS 的参与者将在 30 秒内接收到电流上升到真正干预的强度，然后电流将下降到 < 0.1 mA，该量已被证明不会产生任何生理效应。 刺激时间还剩 1 分钟时，电流将在 30 秒内升至最大强度，然后在 30 秒内逐渐下降。 该范例用作控制条件，而不是没有刺激，以等同于程序的各个方面（电极的准备和应用），并为参与者提供某种程度的身体感觉，这种感觉与真实刺激有些相似组，同时保持远低于足以影响大脑功能和行为的水平。 为了完成双盲，HD-tDCS 机器被编程为随机化假刺激与主动刺激，并跟踪刺激协议以供以后查询。 假 rTMS 与假线圈一起提供，它不会向大脑提供生理活性磁场。 它产生与有源 rTMS 线圈类似的声音，并具有接触皮肤的电极并提供温和的电流，类似于典型的 rTMS 脉冲引起的感觉。 双盲是通过使用分配给每个受试者的随机程序代码来维持的，这决定了参与者对线圈的选择。

认知训练任务：对于所有组，在治疗和假手术期间，参与者将在每次训练中接受 APT-3 训练电池 30 分钟。 每节课的材料将由研究人员根据预先确定的教学大纲提前确定，参与者将尽可能高效地学习材料。 如果提供 rTMS，培训将在 rTMS 完成后进行。 如果提供 HD-tDCS，则训练将在刺激发生的同时进行。

治疗后访问：在完成 16 次神经调节 + 训练课程后，治疗后访问将重复基线访问的测试和评估，包括神经心理学测试、症状评估和 MRI。 不会重复人口统计信息。

长期随访（每次 30 分钟）：在接受神经调节和认知训练后 3 个月和 6 个月时，将通过电话联系受试者并使用症状负担和生活质量评估工具。