Neuromodulacja sieci kontrolnej w celu usprawnienia treningu poznawczego w złożonym urazowym uszkodzeniu mózgu (CONNECT-TBI)

Wstrząsy wywołane mechanizmami wybuchowymi i niewybuchowymi mogą prowadzić do przedłużonych objawów powstrząsowych (PPCS) z wyniszczającymi konsekwencjami dla powrotu do służby, niezależności funkcjonalnej i jakości życia. Niestety, algorytmiczne metody rehabilitacji mają ograniczone możliwości uogólnienia i mają niewielkie rozmiary efektów, potencjalnie z powodu ograniczonego zaangażowania celu, podczas gdy leki są umiarkowanie skuteczne, ale niosą ze sobą znaczne ryzyko (np. Uzależnienie).

Objawy poznawcze po mTBI są powszechne i wyniszczające: W przeciwieństwie do konwencjonalnej wiedzy, mTBI często nie są „łagodne” pod względem niepełnosprawności, a nawet 22% pacjentów zgłasza upośledzenie czynnościowe po roku od urazu. W szczególności funkcje wykonawcze (takie jak pamięć robocza, zmiana zestawu i hamowanie reakcji) wydają się być bardziej wrażliwe na uszkodzenia TBI i mają większy wpływ na ogólne funkcjonowanie. Pomimo postępów w naszym zrozumieniu PPCS, żadne pojedyncze leczenie nie jest jeszcze ukierunkowane na domniemane mechanizmy TBI. Leki takie jak metylofenidat, chociaż są umiarkowanie pomocne, niosą ze sobą niepożądane skutki, takie jak odhamowanie i wpływ na układ sercowo-naczyniowy, a obecnie istnieje niewiele dowodów na zalecenie jakiejkolwiek innej klasy leków. Rehabilitacja poznawcza jest tylko nieznacznie pomocna: od spotkania Centrum Doskonałości Obrony Zdrowia Psychicznego i Urazowego Uszkodzenia Mózgu w 2009 r. osiągnięto niewielki konsensus co do użyteczności lub optymalnych sposobów dostarczania rehabilitacji deficytów poznawczych opartej na terapeucie. Co ważne, postęp w kierunku ustandaryzowanego podejścia do objawów poznawczych po TBI utrudnia kilka ograniczeń w bazie danych, w tym: 1) stosowane różne interwencje rehabilitacyjne (tj. oparte na terapeucie, oparte na komputerze); 2) badane różne miary wyników; oraz 3) brak uogólnienia korzyści dla globalnego funkcjonowania. W najnowszych próbach interwencji rehabilitacyjnych poznawczych w populacjach wojskowych próbowano porównać te różne podejścia rehabilitacyjne. Chociaż badania te pokazują, że interwencje rehabilitacyjne poznawcze mogą poprawić subiektywne objawy i jakość życia po mTBI, nie jest jasne, w jaki sposób osiąga się tę korzyść, ani czy faktycznie jest ona ukierunkowana na mechanizm związany z mTBI.

Neuromodulacja może przyspieszyć regenerację funkcji poznawczych: W wielu badaniach opisano zastosowanie tDCS w TBI w celu poprawy sprawności poznawczej, prawie wszystkie ukierunkowane na lewy węzeł DLPFC CCN, ze zmienną poprawą odnotowaną w różnych protokołach stymulacji. Warto zauważyć, że ostatnia metaanaliza tDCS dla pamięci roboczej w populacjach neuropsychiatrycznych wykazała, że ​​anodowy tDCS powoduje znaczną poprawę dokładności pamięci roboczej online (podczas stymulacji) (standaryzowana średnia różnica = 0,77).

rTMS jest również obiecujący w leczeniu mTBI: rTMS jest potężną techniką neuromodulacji, która indukuje silną neuroplastyczność, skutecznie leczy choroby i jest lepiej scharakteryzowana pod względem mechanizmu działania. Ostatnio zgłoszono kilka małych badań naturalistycznych i kontrolowanych, wskazujących, że zarówno pobudzający, jak i hamujący rTMS są bezpieczne w populacji mTBI i mogą złagodzić powstrząsowe bóle głowy, przewlekły ból, szum w uszach i depresję. Niedawna negatywna próba niespecyficznego rTMS dla funkcji poznawczych w ciężkim TBI podkreśla ważną potrzebę bardziej precyzyjnych metod selekcji pacjentów, wyboru leczenia i zaangażowania celu.

Procedury badawcze obejmują wyjściową wizytę badawczą, 16 wizyt terapeutycznych i wizytę kontrolną po leczeniu. Z uczestnikami skontaktujemy się również 3 miesiące i 6 miesięcy po leczeniu w celu ustalenia dalszych działań.

Wyjściowa wizyta testowa: Oceny badań w celu zebrania informacji demograficznych, historii i danych dotyczących TBI, informacji o nasileniu objawów oraz testów neuropsychologicznych zostaną zakończone podczas wizyty kontrolnej. Testy będą przeprowadzane przez przeszkolony personel badawczy pod bezpośrednim nadzorem Współbadaczy.

Wizyta wyjściowa, skanowanie MRI: Uczestnicy zostaną poddani 60-minutowemu badaniu MRI przy użyciu skanera 3T Siemens Prisma w ośrodkach w Albuquerque (MRN) i Minneapolis (CMRR). Zostaną zebrane obrazy T1 i T2 ważone w wysokiej rozdzielczości (rozdzielczość 1 x 1 x 1 mm), DTI, pCASL, fMRI stanu spoczynku i fMRI związane z zadaniami. Wszystkie dane anatomiczne zostaną sprawdzone przez certyfikowanego neuroradiologa, który nie jest w stanie zidentyfikować grupy. Wszystkie pozytywne wyniki zostaną zakodowane pod kątem obecności, lokalizacji, ciężkości i patologii każdej nieprawidłowości, zgodnie z CDE obrazowania. Uczestnicy zostaną poddani strukturalnemu i funkcjonalnemu skanowaniu MRI w stanie spoczynku oraz podczas wielozmysłowego zadania pamięci roboczej. MMWM to ciągły test wydajności, w którym badani odpowiadają na jednoczesne sekwencje bodźców wzrokowych (kwadraty na siatce) i słuchowych (cyfry mówione) poprzez naciśnięcie przycisku, jeśli bodźce w jednej lub obu modalnościach sensorycznych pasują do poprzedniego bodźca (1-wstecz lub 2-tył).

Neuromodulacja + Sesje treningowe (łącznie 16; 1 godzina każda): W Albuquerque, po zakończeniu wizyty początkowej, uczestnicy otrzymają aktywną HD-tDCS, aktywny rTMS lub pozorowaną stymulację lewego DLPFC przez łącznie 30 minut, 4 dni w tygodniu przez 4 kolejne tygodnie. Podczas sesji neuromodulacji badani będą opisywać odczucia fizyczne, takie jak mrowienie lub swędzenie, za pomocą 10-punktowej zakotwiczonej skali Likerta. Podawanie HD-tDCS zostanie natychmiast przerwane, jeśli badani zgłoszą dyskomfort na poziomie 8 lub wyższym lub jeśli badani zechcą przerwać w dowolnym momencie. Uczestnicy będą mieli oceniany poziom nastroju, energii, bólu i pobudzenia za pomocą wizualnej analogowej 10-punktowej skali. Kontrole te będą przeprowadzane co dziesięć minut podczas sesji stymulacji.

HD-tDCS: Przezczaszkowy elektryczny stymulator wysokiej rozdzielczości Star-Stim 8 będzie używany do podawania HD-tDCS. Celowanie w lewy DLPFC zostanie wykonane przy użyciu standardowej nasadki EEG dopasowanej ciasno do głowy badanego. Kilka 10-20 pozycji systemu EEG zostanie zmierzonych i potwierdzonych, aby upewnić się, że nasadka jest prawidłowo ustawiona na głowie. Okrągłe elektrody HD-tDCS o powierzchni 1 cm2 będą wykorzystywane do dostarczania prądu anodowego i odbierania prądu katodowego. Dwie elektrody anodowe zostaną umieszczone na skórze głowy nad funkcjonalnie określonym DLPFC, dostarczając około 1 mA prądu każda, w celu zmniejszenia ogólnego odczucia. Sześć elektrod powrotnych zostanie umieszczonych w różnych miejscach wokół anod. Dokładne rozmieszczenie elektrod dla każdego pacjenta zostanie określone zgodnie z aktualnym oprogramowaniem do modelowania, które wykorzysta obrazy MRI T1 każdej osoby do skonstruowania trójwymiarowego modelu elementów skończonych, mającego na celu maksymalizację gęstości prądu w DLPFC przy jednoczesnym minimalizowaniu gęstości prądu poza nim. Prąd dla warunków leczenia zostanie zastosowany przy natężeniu 2,0 mA przez 30 minut, co daje całkowity dostarczony ładunek równy 60 mA-min. Prąd będzie zwiększany przez 1 minutę przy inicjacji i zmniejszany przez 1 minutę przy zakończeniu. Impedancje są monitorowane w czasie rzeczywistym dla każdego kanału, aby upewnić się, że nie przekraczają zalecanych limitów (np. 200 kiloomów).

rTMS: Uczestnicy otrzymają 16 sesji TMS do obszaru funkcjonalnego w DLPFC zidentyfikowanego za pomocą fMRI podczas wykonywania zadania pamięci roboczej. Przezczaszkowy stymulator magnetyczny Magventure MagPro (Albuquerque, NM) i przezczaszkowy stymulator magnetyczny Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) zostaną użyte do podawania aktywnego i pozorowanego rTMS do lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej u 54 weteranów i wojowników (36 aktywnych, 18 pozorowanych) ) z mTBI i poznawczymi objawami powstrząsowymi. Podczas pierwszej sesji zostanie przeprowadzone dostosowanie dawki. Po wygodnym siedzeniu na krześle głowa pacjenta jest podtrzymywana przez formowalną poduszkę i otrzymuje zatyczki do uszu, aby chronić przed hałasem wyładowania cewki. Przewody do elektromiografii powierzchniowej zostaną przyłożone do czystej skóry nad prawą ręką nad pierwszym grzbietowym mięśniem międzykostnym (FDI). Hotspot kory ruchowej mięśnia zostanie zidentyfikowany za pomocą pojedynczego impulsu TMS dostarczonego do przeciwnej półkuli. Spoczynkowy próg ruchowy zostanie określony jako najniższa intensywność stymulacji niezbędna do wywołania motorycznego potencjału wywołanego, spełniająca konwencjonalne kryteria Towarzystwa Klinicznego TMS 50 uV między szczytami w 5 na 10 prób. Dane fMRI podmiotu są ładowane do komputera śledzącego neuronawigacją w celu zlokalizowania funkcjonalnego punktu aktywnego w DLPFC. Kamera na podczerwień podłączona do komputera celującego będzie śledzić trójwymiarowe pozycje głowy badanego i cewki TMS w czasie rzeczywistym za pomocą umieszczonych znaczników śledzenia. Cewka TMS jest następnie umieszczana nad lewym czołem przy użyciu wspólnie zarejestrowanych danych MRI i zidentyfikowanych punktów orientacyjnych głowy. W każdej sesji zostanie dostarczonych do 1800 impulsów zgodnie z konwencjonalnymi parametrami pobudzającego TMS (np. Siła pola magnetycznego będzie wynosić 120% spoczynkowego progu motorycznego. Zwiększenie siły pola magnetycznego można wykorzystać podczas pierwszej sesji w celu uzyskania tolerancji. Działania niepożądane będą monitorowane, a kąt cewki dostosowany, aby poprawić tolerancję, jeśli to konieczne, bez uszczerbku dla umieszczenia.

Pozorowana grupa (łącznie n=36) zostanie podzielona: połowa (n=18) otrzyma pozorowaną HD-tDCS, a połowa (n=18) otrzyma pozorowaną rTMS. Uczestnicy otrzymujący pozorowaną HD-tDCS otrzymają wzrost prądu do intensywności rzeczywistej interwencji w ciągu 30 sekund, następnie prąd spadnie do <0,1 mA, czyli wartości, która nie ma żadnego efektu fizjologicznego. Gdy do końca sesji stymulacji pozostała 1 minuta, prąd osiągnie pełną moc w ciągu 30 sekund, a następnie zmniejszy się w ciągu 30 sekund. Ten paradygmat jest używany jako warunek kontrolny, a nie brak stymulacji, aby zrównać aspekty procedury (przygotowanie i nałożenie elektrod) i dać uczestnikowi stopień fizycznego odczucia, który jest nieco podobny do rzeczywistej stymulacji pozostając znacznie poniżej poziomu wystarczającego do wpłynięcia na funkcjonowanie i zachowanie mózgu. Aby wykonać podwójną ślepą próbę, maszyna HD-tDCS jest zaprogramowana tak, aby randomizować stymulację pozorowaną i aktywną oraz śledzi protokół stymulacji w celu późniejszego zapytania. Pozorowany rTMS jest dostarczany z pozorowaną cewką, która nie dostarcza do mózgu żadnych fizjologicznie aktywnych pól magnetycznych. Wydaje podobny dźwięk jak aktywna cewka rTMS i zawiera elektrody, które stykają się ze skórą i dostarczają łagodny prąd elektryczny, który przypomina odczucia powodowane przez typowe impulsy rTMS. Podwójna ślepota jest utrzymywana dzięki zastosowaniu losowych kodów programów przypisanych do każdego przedmiotu, które dyktują uczestnikowi wybór cewki.

Zadania treningu poznawczego: We wszystkich grupach uczestnikom zostanie podana bateria treningowa APT-3 przez 30 minut podczas każdej sesji, podczas leczenia i pozorowanej. Materiał każdej sesji zostanie ustalony przez personel badawczy z wyprzedzeniem zgodnie z wcześniej ustalonym programem nauczania, a uczestnik zapozna się z materiałem tak efektywnie, jak tylko potrafi. W przypadku podania rTMS trening odbędzie się po zakończeniu rTMS. W przypadku podania HD-tDCS trening będzie odbywał się równolegle z stymulacją.

Wizyta po leczeniu: Po zakończeniu 16 sesji neuromodulacji + treningu testy i oceny z wizyty początkowej są powtarzane dla wizyty po leczeniu, w tym testy neuropsychologiczne, ocena objawów i MRI. Informacje demograficzne nie będą się powtarzać.

Długoterminowa obserwacja (każda po 30 minut): Po 3 i 6 miesiącach od otrzymania neuromodulacji i treningu poznawczego, uczestnicy będą kontaktowani przez telefon i otrzymają narzędzia do oceny obciążenia objawami i jakości życia.