Styr nätverksneuromodulering för att förbättra kognitiv träning vid komplex traumatisk hjärnskada (CONNECT-TBI)

Hjärnskakning från blast- och icke-blastmekanismer kan leda till långvariga posthjärnskakningssymptom (PPCS) med försvagande konsekvenser för återgång till tjänst, funktionellt oberoende och livskvalitet. Tyvärr är algoritmiska rehabiliteringsmodaliteter av begränsad generaliserbarhet och har små effektstorlekar, potentiellt på grund av begränsat målengagemang, medan mediciner är måttligt effektiva men medför betydande risker (t.ex. beroende).

Kognitiva symtom efter mTBI är vanliga och försvagande: I motsats till konventionell uppfattning är mTBI ofta inte "milda" när det gäller funktionshinder, med upp till 22 % av patienterna som rapporterar funktionsnedsättning ett år efter skadan. Särskilt exekutiva funktioner (såsom arbetsminne, set shifting och responshämning) verkar vara mer känsliga för TBI-skador och har en större inverkan på den övergripande funktionen. Trots framsteg i vår förståelse av PPCS är ingen enskild behandling ännu inriktad på förmodade TBI-mekanismer. Läkemedel som metylfenidat har, även om de är måttligt hjälpsamma, negativa konsekvenser såsom hämning och kardiovaskulära effekter, och det finns för närvarande få bevis för att rekommendera någon annan klass av medicin. Kognitiv rehabilitering är bara lindrigt hjälpsam: Sedan mötet 2009 mellan Defense Centers for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury, har lite konsensus nåtts om användbarheten eller det optimala sättet att leverera för terapeutbaserad rehabilitering av kognitiva brister. Viktigt är att flera begränsningar i evidensbasen har hindrat framsteg mot ett standardiserat tillvägagångssätt för kognitiva symtom efter TBI, inklusive: 1) olika rehabiliteringsinsatser som används (d.v.s. terapeutbaserade, datorbaserade); 2) olika utfallsmått studerade; och 3) bristande generalisering av fördelar för globalt fungerande. De senaste försöken med kognitiva rehabiliteringsinsatser i militära befolkningar har försökt jämföra dessa olika rehabiliteringsmetoder. Även om dessa studier visar att kognitiva rehabiliteringsinterventioner kan förbättra subjektiva symtom och livskvalitet efter mTBI, är det inte klart hur denna fördel uppnås, inte heller om det faktiskt är inriktat på en mTBI-relaterad mekanism.

Neuromodulering kan påskynda kognitiv återhämtning: Flera studier har beskrivit användning av tDCS i TBI för kognitiv prestation, nästan alla inriktade på den vänstra DLPFC-noden i CCN, med varierande förbättringar noterade från en mängd olika stimuleringsprotokoll. Notera att en nyligen genomförd metaanalys av tDCS för arbetsminne i neuropsykiatriska populationer visade att anodal tDCS ger signifikant förbättring av online (under stimulering) arbetsminnesnoggrannhet (standardiserad medelskillnad = 0,77).

rTMS visar också lovande för behandling av mTBI: rTMS är en kraftfull neuromodulationsteknik som inducerar robust neuroplasticitet, effektivt behandlar sjukdomar och är bättre karakteriserad när det gäller dess verkningsmekanism. Nyligen har flera små naturalistiska och kontrollerade studier rapporterats, vilket indikerar att både excitatoriska och hämmande rTMS är säkra i mTBI-populationen och kan förbättra postkonkussiv huvudvärk, kronisk smärta, tinnitus och depression. En nyligen genomförd negativ prövning av icke-specifik rTMS för kognition vid svår TBI belyser det viktiga behovet av mer exakta metoder för patientval, behandlingsval och målengagemang.

Studieprocedurer inbegriper ett baslinjetestbesök, 16 behandlingsbesök och ett testbesök efter behandlingen. Deltagarna kommer också att kontaktas 3 månader och 6 månader efter behandling för uppföljning.

Baslinjetestbesök: Studiebedömningar för insamling av demografisk information, historia och TBI-data, information om symtomsvårighet och neuropsykologiska tester kommer att slutföras vid baslinjetestbesöket. Testning kommer att utföras av utbildad studiepersonal under direkt övervakning av studiens medutredare.

Baslinjebesök, MRT-skanning: Försökspersonerna kommer att genomgå en 60-minuters MRT med en 3T Siemens Prisma-skanner vid både Albuquerque (MRN) och Minneapolis (CMRR). Högupplösta T1- och T2-viktade bilder (1 x 1 x 1 mm upplösning), DTI, pCASL, fMRI i vilotillstånd och uppgiftsrelaterad fMRI kommer att samlas in. Alla anatomiska data kommer att granskas av en styrelsecertifierad neuroradiolog som är blind för gruppidentifikation. Alla positiva fynd kommer att kodas för närvaro, lokalisering, svårighetsgrad och patologi för varje abnormitet, i överensstämmelse med de avbildande CDE:erna. Deltagarna kommer att genomgå strukturell och funktionell MR-skanning i vila och under en multisensorisk arbetsminnesuppgift. MMWM är ett kontinuerligt prestationstest där försökspersoner svarar på samtidiga sekvenser av visuella (rutor på ett rutnät) och auditiva (talade siffror) stimuli genom att trycka på en knapp om stimuli i någon av eller båda sensoriska modaliteterna matchar en tidigare stimulus (1-back eller 2-back).

Neuromodulering + träningssessioner (totalt 16; 1 timme vardera): I Albuquerque kommer deltagarna efter avslutat baslinjebesök att få antingen aktiv HD-tDCS, aktiv rTMS eller skenstimulering till vänster DLPFC under totalt 30 minuter, 4 dagar/vecka, under 4 veckor i följd. Under neuromodulationssessioner kommer försökspersonerna att beskriva fysiska förnimmelser som stickningar eller klåda med hjälp av en 10-punkts förankrad Likert-skala. Administrering av HD-tDCS kommer att avbrytas omedelbart om försökspersoner rapporterar 8 eller högre för obehag, eller om försökspersoner vill sluta när som helst. Försökspersonerna kommer att få sina humör, energi, smärta och upphetsningsnivåer bedömda med hjälp av visuella analoga 10-punktsskalor. Dessa kontroller kommer att ske var tionde minut under stimuleringspasset.

HD-tDCS: Star-Stim 8 högupplöst transkraniell elektrisk stimulator kommer att användas för att administrera HD-tDCS. Inriktning av vänster DLPFC kommer att göras genom att använda en standard EEG-mössa som sitter tätt mot patientens huvud. Flera 10-20 EEG-systempositioner kommer att mätas och bekräftas för att säkerställa att locket är korrekt orienterat på huvudet. Runda, 1 cm2 HD-tDCS-elektroder kommer att användas för att leverera anodström och ta emot katodström. Två anodelektroder kommer att placeras på hårbotten över den funktionellt bestämda DLPFC, som levererar cirka 1 mA ström vardera, för att minska den totala känslan. Sex returelektroder kommer att placeras i olika positioner runt anoderna. Exakt elektrodplacering för varje ämne kommer att bestämmas enligt nuvarande modelleringsprogram som kommer att använda varje individs MRI T1-bilder för att konstruera en 3-dimensionell finita elementmodell som syftar till att maximera strömtätheten inom DLPFC samtidigt som strömtätheten utanför den minimeras. Ström för behandlingstillståndet kommer att appliceras vid 2,0 mA i 30 minuter för en total levererad laddning på 60 mA-min. Strömmen kommer att rampas upp över 1 minut vid initiering och rampas ner över 1 minut vid avslutning. Impedanser övervakas i realtid för varje kanal för att säkerställa att de inte överskrider rekommenderade gränser (t.ex. 200 kilo-ohm).

rTMS: Deltagarna kommer att få 16 sessioner av TMS till det funktionella området i DLPFC identifierat med fMRI medan de utför en arbetsminnesuppgift. En Magventure MagPro Transcranial Magnetic Stimulator (Albuquerque, NM) och en Magstim Rapid 2 Transcranial Magnetic Stimulator (Minneapolis, MN) kommer att användas för att administrera aktiv och skenbar rTMS till den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex hos 54 veteraner och krigsfighters (36 aktiva, 186 aktiva) ) med mTBI och kognitiva postkonkussiva symtom. Vid den första sessionen kommer dostitrering att utföras. Efter att ha suttit bekvämt i stolen hålls försökspersonens huvud med en formbar kudde, och de får öronproppar för att skydda mot spolurladdningsljud. Ytelektromyografikablar kommer att appliceras på ren hud över den högra handen över den första dorsala interosseous (FDI) muskeln. Den motoriska cortex hotspot för muskeln kommer att identifieras med enkelpuls TMS som levereras till den kontralaterala hemisfären. Vilomotorisk tröskel kommer att bestämmas vara den lägsta stimuleringsintensiteten som krävs för att framkalla en motorisk potential som uppfyller TMS Clinical Societys konventionella kriterier på 50 uV topp-till-topp i 5 av 10 försök. Försökspersonens fMRI-data laddas in i neuronavigationsspårningsdatorn för att lokalisera den funktionella hotspoten inom DLPFC. En infraröd kamera ansluten till måldatorn kommer att spåra de tredimensionella positionerna av motivets huvud och TMS-spolen i realtid, via fästa spårningsmarkörer. TMS-spolen placeras sedan över vänster panna med hjälp av samregistrerade MRI-data och identifierade huvudlandmärken. I varje session kommer upp till 1800 pulser att levereras enligt konventionella parametrar för excitatorisk TMS (t.ex. 60 tåg med 10 triplettpulser, frekvens 5 Hz, tåglängd 2 sekunder, mellantågsintervall 8 sekunder). Magnetisk fältstyrka kommer att vara 120 % av vilomotorns tröskel. Upprampning av magnetfältstyrka kan användas i den första sessionen för tolerabilitet. Biverkningar kommer att övervakas och spolvinkeln justeras för att förbättra tolerabiliteten vid behov utan att kompromissa med placeringen.

Sham: Den skenbara gruppen (n=36 totalt) kommer att delas: hälften (n=18) kommer att få sken-HD-tDCS och hälften (n=18) kommer att få sken-rTMS. Deltagare som får sken-HD-tDCS kommer att få en strömramp upp till intensiteten för den verkliga interventionen på 30 sekunder, sedan kommer strömmen att sjunka till < 0,1 mA, en mängd som inte har visat sig ha någon fysiologisk effekt. Med 1 minut kvar av stimuleringssessionen kommer strömmen att rampa upp till full styrka på 30 sekunder och sedan rampa ner på 30 sekunder. Detta paradigm används som ett kontrollvillkor, snarare än frånvaron av stimulering, för att likställa aspekter av proceduren (förberedelse och applicering av elektroder), och för att ge deltagaren en grad av fysisk känsla som liknar den för den verkliga stimuleringen. grupp medan de förblir långt under den nivå som är tillräcklig för att påverka hjärnans funktion och beteende. För att åstadkomma en dubbelblind är HD-tDCS-maskinen programmerad att slumpvisa sken mot aktiv stimulering och håller reda på stimuleringsprotokollet för senare förfrågningar. Sham rTMS levereras med en skenspole, som inte levererar några fysiologiskt aktiva magnetfält till hjärnan. Den skapar ett liknande ljud som den aktiva rTMS-spolen och har elektroder som kommer i kontakt med huden och levererar en mild elektrisk ström som liknar förnimmelser som orsakas av typiska rTMS-pulser. Dubbelblind upprätthålls genom användning av randomiserade programkoder som tilldelas varje ämne och som dikterar valet av spole för deltagaren.

Kognitiva träningsuppgifter: För alla grupper kommer deltagarna att få APT-3-träningsbatteriet i 30 minuter vid varje pass, under behandling och sken. Varje sessions material kommer att fastställas av studiepersonalen i förväg enligt en förutbestämd kursplan, och deltagaren kommer att gå igenom materialet så effektivt de kan. Om rTMS ges kommer utbildningen att ske efter att rTMS är genomfört. Om HD-tDCS ges kommer träningen att ske samtidigt medan stimuleringen pågår.

Efterbehandlingsbesök: Efter att de 16 neuromodulations- + träningssessionerna har slutförts upprepas testerna och bedömningarna från Baseline-besöket för efterbehandlingsbesöket, inklusive neuropsykologisk testning, symtombedömning och MRT. Demografisk information kommer inte att upprepas.

Långtidsuppföljning (30 min vardera): 3 månader och 6 månader efter mottagande av neuromodulering och kognitiv träning, kommer försökspersonerna att kontaktas via telefon och ges verktyg för symtombörda och livskvalitetsbedömning.