Kontrollnetzwerk-Neuromodulation zur Verbesserung des kognitiven Trainings bei komplexen traumatischen Hirnverletzungen (CONNECT-TBI)

Gehirnerschütterungen aufgrund von Blast- und Nicht-Blast-Mechanismen können zu längeren Post-Concussive-Symptomen (PPCS) mit schwächenden Folgen für die Rückkehr in den Dienst, die funktionelle Unabhängigkeit und die Lebensqualität führen. Leider sind algorithmische Rehabilitationsmodalitäten nur begrenzt verallgemeinerbar und haben geringe Effektgrößen, möglicherweise aufgrund der begrenzten Zieleinbindung, während Medikamente mäßig wirksam sind, aber erhebliche Risiken (z. B. Sucht) bergen.

Kognitive Symptome nach mTBI sind häufig und schwächend: Im Gegensatz zur landläufigen Meinung sind mTBI im Hinblick auf die Behinderung oft nicht „mild“; bis zu 22 % der Patienten berichten ein Jahr nach der Verletzung über funktionelle Beeinträchtigungen. Insbesondere exekutive Funktionen (wie Arbeitsgedächtnis, Satzwechsel und Reaktionshemmung) scheinen empfindlicher auf TBI-Schäden zu reagieren und haben einen größeren Einfluss auf die Gesamtfunktion. Trotz der Fortschritte in unserem Verständnis von PPCS zielt noch keine einzige Behandlung auf mutmaßliche TBI-Mechanismen ab. Medikamente wie Methylphenidat sind zwar mäßig hilfreich, haben jedoch nachteilige Folgen wie Enthemmung und kardiovaskuläre Wirkungen, und es gibt derzeit kaum Belege dafür, eine andere Medikamentenklasse zu empfehlen. Kognitive Rehabilitation ist nur mäßig hilfreich: Seit dem Treffen der Defence Centers for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury im Jahr 2009 besteht kaum ein Konsens über den Nutzen oder die optimale Art der Durchführung einer therapeutenbasierten Rehabilitation kognitiver Defizite. Wichtig ist, dass mehrere Einschränkungen in der Evidenzbasis den Fortschritt in Richtung eines standardisierten Ansatzes für kognitive Symptome nach traumatischem Schädel-Hirn-Trauma behindert haben, darunter: 1) verschiedene eingesetzte Rehabilitationsinterventionen (d. h. therapeutenbasiert, computerbasiert); 2) verschiedene untersuchte Ergebnismaße; und 3) mangelnde Verallgemeinerung der Vorteile für das globale Funktionieren. In den jüngsten Studien zu Interventionen zur kognitiven Rehabilitation bei Militärangehörigen wurde versucht, diese verschiedenen Rehabilitationsansätze zu vergleichen. Diese Studien zeigen zwar, dass kognitive Rehabilitationsmaßnahmen die subjektiven Symptome und die Lebensqualität nach mTBI verbessern können, es ist jedoch nicht klar, wie dieser Nutzen erzielt wird und ob er tatsächlich auf einen mTBI-bezogenen Mechanismus abzielt.

Neuromodulation kann die kognitive Erholung beschleunigen: In mehreren Studien wurde der Einsatz von tDCS bei TBI zur Verbesserung der kognitiven Leistung beschrieben, wobei fast alle auf den linken DLPFC-Knoten des CCN abzielten, wobei bei verschiedenen Stimulationsprotokollen unterschiedliche Verbesserungen festgestellt wurden. Bemerkenswert ist, dass eine aktuelle Metaanalyse von tDCS für das Arbeitsgedächtnis in neuropsychiatrischen Populationen zeigte, dass anodisches tDCS zu einer signifikanten Verbesserung der Online-Genauigkeit (während der Stimulation) des Arbeitsgedächtnisses führt (standardisierte mittlere Differenz = 0,77).

rTMS ist auch für die Behandlung von mTBI vielversprechend: rTMS ist eine leistungsstarke Neuromodulationstechnik, die eine robuste Neuroplastizität induziert, Krankheiten wirksam behandelt und hinsichtlich ihres Wirkmechanismus besser charakterisiert ist. Kürzlich wurde über mehrere kleine naturalistische und kontrollierte Studien berichtet, die darauf hinweisen, dass sowohl exzitatorische als auch inhibitorische rTMS in der mTBI-Population sicher sind und Kopfschmerzen, chronische Schmerzen, Tinnitus und Depressionen nach einer Gehirnerschütterung lindern können. Eine kürzlich durchgeführte negative Studie zu unspezifischem rTMS für die Kognition bei schwerem Schädel-Hirn-Trauma unterstreicht den wichtigen Bedarf an präziseren Methoden zur Patientenauswahl, Behandlungsauswahl und Zieleinbindung.

Die Studienverfahren umfassen einen Basistestbesuch, 16 Behandlungsbesuche und einen Testbesuch nach der Behandlung. Die Teilnehmer werden auch 3 Monate und 6 Monate nach der Behandlung zur Nachuntersuchung kontaktiert.

Basistestbesuch: Studienbewertungen zur Erfassung demografischer Informationen, Anamnese- und TBI-Daten, Informationen zur Schwere der Symptome und neuropsychologische Tests werden beim Basistestbesuch abgeschlossen. Die Tests werden von geschultem Studienpersonal unter direkter Aufsicht der Co-Ermittler der Studie durchgeführt.

Basisbesuch, MRT-Scan: Die Probanden werden an den Standorten Albuquerque (MRN) und Minneapolis (CMRR) einer 60-minütigen MRT mit einem 3T Siemens Prisma-Scanner unterzogen. Es werden hochauflösende T1- und T2-gewichtete Bilder (1 x 1 x 1 mm Auflösung), DTI, pCASL, Ruhezustands-fMRT und aufgabenbezogenes fMRT gesammelt. Alle anatomischen Daten werden von einem staatlich geprüften Neuroradiologen überprüft, der für die Gruppenidentifizierung blind ist. Alle positiven Befunde werden hinsichtlich Vorhandensein, Ort, Schweregrad und Pathologie jeder Anomalie im Einklang mit den bildgebenden CDEs kodiert. Die Teilnehmer werden in Ruhe und während einer multisensorischen Arbeitsgedächtnisaufgabe einer strukturellen und funktionellen MRT-Untersuchung unterzogen. Der MMWM ist ein kontinuierlicher Leistungstest, bei dem Probanden auf gleichzeitige Sequenzen visueller (Quadrate auf einem Gitter) und akustischer (gesprochene Zahlen) Reize reagieren, indem sie eine Taste drücken, wenn Reize in einer oder beiden Sinnesmodalitäten mit einem vorherigen Reiz (1-hinten oder...) übereinstimmen 2-Rücken).

Neuromodulation + Trainingssitzungen (insgesamt 16; jeweils 1 Stunde): In Albuquerque erhalten die Teilnehmer nach Abschluss des Basisbesuchs insgesamt 30 Minuten lang entweder aktives HD-tDCS, aktives rTMS oder eine Scheinstimulation des linken DLPFC, 4 Tage/Woche, für 4 aufeinanderfolgende Wochen. Während der Neuromodulationssitzungen beschreiben die Probanden körperliche Empfindungen wie Kribbeln oder Juckreiz mithilfe einer 10-Punkte-Likert-Skala. Die Verabreichung von HD-tDCS wird sofort abgebrochen, wenn die Probanden 8 oder mehr Unwohlsein melden oder wenn die Probanden jederzeit aufhören möchten. Die Stimmungs-, Energie-, Schmerz- und Erregungsniveaus der Probanden werden anhand visueller analoger 10-Punkte-Skalen bewertet. Diese Kontrollen finden während der Stimulationssitzung alle zehn Minuten statt.

HD-tDCS: Der hochauflösende transkranielle Elektrostimulator Star-Stim 8 wird zur Verabreichung von HD-tDCS verwendet. Das Targeting des linken DLPFC erfolgt mithilfe einer Standard-EEG-Kappe, die eng am Kopf des Probanden sitzt. Es werden mehrere 10–20 EEG-Systempositionen gemessen und bestätigt, um sicherzustellen, dass die Kappe richtig auf dem Kopf ausgerichtet ist. Runde, 1 cm2 große HD-tDCS-Elektroden werden verwendet, um anodischen Strom zu liefern und kathodischen Strom zu empfangen. Zwei anodische Elektroden werden auf der Kopfhaut über dem funktionell bestimmten DLPFC platziert und liefern jeweils etwa 1 mA Strom, um das allgemeine Gefühl zu reduzieren. Sechs Rückelektroden werden an verschiedenen Positionen um die Anoden herum platziert. Die genaue Elektrodenplatzierung für jedes Subjekt wird anhand der aktuellen Modellierungssoftware bestimmt, die die MRT-T1-Bilder jedes Einzelnen verwendet, um ein dreidimensionales Finite-Elemente-Modell zu erstellen, das darauf abzielt, die Stromdichte innerhalb des DLPFC zu maximieren und gleichzeitig die Stromdichte außerhalb davon zu minimieren. Der Strom für die Behandlungsbedingung wird 30 Minuten lang mit 2,0 mA angelegt, was einer insgesamt abgegebenen Ladung von 60 mA-min entspricht. Der Strom wird bei der Einleitung über eine Minute erhöht und bei der Beendigung über eine Minute abgesenkt. Die Impedanzen werden für jeden Kanal in Echtzeit überwacht, um sicherzustellen, dass sie die empfohlenen Grenzwerte (z. B. 200 Kilo-Ohm) nicht überschreiten.

rTMS: Die Teilnehmer erhalten 16 TMS-Sitzungen für den mit fMRT identifizierten Funktionsbereich im DLPFC, während sie eine Arbeitsgedächtnisaufgabe durchführen. Ein transkranieller Magnetstimulator Magventure MagPro (Albuquerque, NM) und ein transkranieller Magnetstimulator Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) werden verwendet, um aktives und Schein-rTMS an den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex bei 54 Veteranen und Kriegskämpfern zu verabreichen (36 aktive, 18 Schein-rTMS). ) mit mTBI und kognitiven postkonkussiven Symptomen. In der ersten Sitzung wird eine Dosistitration durchgeführt. Nach dem bequemen Sitzen im Stuhl wird der Kopf des Probanden mit einem formbaren Kissen gehalten und ihm werden Ohrstöpsel zum Schutz vor Spulenentladungsgeräuschen gegeben. Oberflächenelektromyographie-Elektroden werden auf die gereinigte Haut der rechten Hand über dem ersten dorsalen Interosseusmuskel (FDI) aufgebracht. Der motorische Kortex-Hotspot für den Muskel wird mit Einzelimpuls-TMS identifiziert, das an die kontralaterale Hemisphäre abgegeben wird. Die motorische Ruheschwelle wird als die niedrigste Stimulationsintensität bestimmt, die erforderlich ist, um ein motorisch evoziertes Potenzial hervorzurufen, das den herkömmlichen Kriterien der TMS Clinical Society von 50 uV Spitze-zu-Spitze bei 5 von 10 Versuchen entspricht. Die fMRT-Daten des Probanden werden in den Neuronavigation-Tracking-Computer geladen, um den funktionellen Hotspot innerhalb des DLPFC zu lokalisieren. Eine an den Zielcomputer angeschlossene Infrarotkamera verfolgt über angebrachte Tracking-Marker die dreidimensionalen Positionen des Kopfes des Probanden und der TMS-Spule in Echtzeit. Anschließend wird die TMS-Spule unter Verwendung der gemeinsam registrierten MRT-Daten und identifizierten Orientierungspunkte am Kopf über der linken Stirn positioniert. In jeder Sitzung werden bis zu 1800 Impulse gemäß den herkömmlichen Parametern für exzitatorisches TMS abgegeben (z. B. 60 Folgen von 10 Triplett-Impulsen, Frequenz 5 Hz, Dauer der Folge 2 Sekunden, Intertrain-Intervall 8 Sekunden). Die magnetische Feldstärke beträgt 120 % der motorischen Ruheschwelle. Um die Verträglichkeit zu gewährleisten, kann in der ersten Sitzung eine Erhöhung der Magnetfeldstärke durchgeführt werden. Nebenwirkungen werden überwacht und der Spulenwinkel angepasst, um bei Bedarf die Verträglichkeit zu verbessern, ohne die Platzierung zu beeinträchtigen.

Schein: Die Scheingruppe (n=36 insgesamt) wird aufgeteilt: Die Hälfte (n=18) erhält Schein-HD-tDCS und die Hälfte (n=18) erhält Schein-rTMS. Teilnehmer, die Schein-HD-tDCS erhalten, erhalten innerhalb von 30 Sekunden einen Stromanstieg auf die Intensität des tatsächlichen Eingriffs. Anschließend sinkt der Strom auf < 0,1 mA, ein Wert, der nachweislich keine physiologische Wirkung hat. Wenn noch eine Minute der Stimulationssitzung verbleibt, steigt der Strom in 30 Sekunden auf die volle Stärke an und sinkt dann in 30 Sekunden wieder ab. Dieses Paradigma wird als Kontrollbedingung und nicht als fehlende Stimulation verwendet, um Aspekte des Verfahrens (Vorbereitung und Anwendung der Elektroden) gleichzusetzen und dem Teilnehmer ein gewisses Maß an körperlicher Empfindung zu vermitteln, das dem der tatsächlichen Stimulation in gewisser Weise ähnelt Gruppe, während sie deutlich unter dem Niveau bleibt, das ausreicht, um die Gehirnfunktion und das Gehirnverhalten zu beeinflussen. Um einen Doppelblindversuch durchzuführen, ist das HD-tDCS-Gerät so programmiert, dass es Schein- und aktive Stimulation randomisiert und das Stimulationsprotokoll für spätere Abfragen verfolgt. Schein-rTMS wird mit einer Scheinspule geliefert, die keine physiologisch aktiven Magnetfelder an das Gehirn abgibt. Sie erzeugt einen ähnlichen Klang wie die aktive rTMS-Spule und verfügt über Elektroden, die die Haut berühren und einen milden elektrischen Strom abgeben, der den Empfindungen ähnelt, die durch typische rTMS-Impulse verursacht werden. Die Doppelblindheit wird durch die Verwendung randomisierter Programmcodes aufrechterhalten, die jedem Probanden zugewiesen werden und die die Wahl der Spule für den Teilnehmer vorschreiben.

Kognitive Trainingsaufgaben: Für alle Gruppen wird den Teilnehmern bei jeder Sitzung, während der Behandlung und während der Scheinbehandlung 30 Minuten lang die APT-3-Trainingsbatterie verabreicht. Der Inhalt jeder Sitzung wird vom Studienpersonal im Voraus anhand eines vorgegebenen Lehrplans festgelegt, und der Teilnehmer wird den Stoff so effizient wie möglich bearbeiten. Wenn rTMS gegeben ist, findet die Schulung nach Abschluss von rTMS statt. Wenn HD-tDCS verabreicht wird, findet das Training gleichzeitig mit der Stimulation statt.

Besuch nach der Behandlung: Nach Abschluss der 16 Neuromodulations- und Trainingssitzungen werden die Tests und Beurteilungen des Basisbesuchs für den Besuch nach der Behandlung wiederholt, einschließlich neuropsychologischer Tests, Symptombeurteilung und MRT. Demografische Informationen werden nicht wiederholt.

Langzeit-Follow-up (jeweils 30 Minuten): 3 Monate und 6 Monate nach Erhalt der Neuromodulation und des kognitiven Trainings werden die Probanden telefonisch kontaktiert und ihnen werden Tools zur Symptombelastung und zur Bewertung der Lebensqualität verabreicht.