Neuromodulazione della rete di controllo per migliorare l'allenamento cognitivo nella lesione cerebrale traumatica complessa (CONNECT-TBI)

Le commozioni cerebrali da meccanismi blastici e non blastici possono portare a sintomi post-concussivi prolungati (PPCS) con conseguenze debilitanti per il ritorno al servizio, l'indipendenza funzionale e la qualità della vita. Sfortunatamente, le modalità di riabilitazione algoritmica sono di generalizzabilità limitata e hanno effetti di piccole dimensioni, potenzialmente a causa del coinvolgimento limitato del target, mentre i farmaci sono modestamente efficaci ma comportano rischi significativi (ad esempio dipendenza).

I sintomi cognitivi dopo l'mTBI sono comuni e debilitanti: contrariamente alla saggezza convenzionale, l'mTBI spesso non è "lieve" per quanto riguarda la disabilità, con fino al 22% dei pazienti che riportano una compromissione funzionale a un anno dalla lesione. In particolare, le funzioni esecutive (come la memoria di lavoro, il cambio di set e l'inibizione della risposta) sembrano essere più sensibili al danno da trauma cranico e hanno un impatto maggiore sul funzionamento generale. Nonostante i progressi nella nostra comprensione della PPCS, nessun singolo trattamento prende ancora di mira i presunti meccanismi del trauma cranico. Farmaci come il metilfenidato, sebbene modestamente utili, comportano conseguenze negative come la disinibizione e gli effetti cardiovascolari, e attualmente esistono poche prove per raccomandare qualsiasi altra classe di farmaci. La riabilitazione cognitiva è solo leggermente utile: dalla riunione del 2009 dei Defence Centers for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury, è stato raggiunto uno scarso consenso riguardo all'utilità o ai mezzi ottimali di consegna per la riabilitazione dei deficit cognitivi basata sul terapeuta. È importante sottolineare che diverse limitazioni nella base di prove hanno impedito il progresso verso un approccio standardizzato ai sintomi cognitivi post-TBI, tra cui: 1) vari interventi di riabilitazione utilizzati (cioè basati sul terapeuta, basati sul computer); 2) varie misure di esito studiate; e 3) mancanza di generalizzazione dei benefici per il funzionamento globale. Le prove più recenti di interventi di riabilitazione cognitiva nelle popolazioni militari hanno tentato di confrontare questi diversi approcci riabilitativi. Sebbene questi studi dimostrino che gli interventi di riabilitazione cognitiva possono migliorare i sintomi soggettivi e la qualità della vita dopo l'mTBI, non è chiaro come si ottenga questo beneficio, né se stia effettivamente prendendo di mira un meccanismo correlato all'mTBI.

La neuromodulazione può accelerare il recupero cognitivo: numerosi studi hanno descritto l'uso di tDCS in TBI per le prestazioni cognitive, quasi tutti mirati al nodo DLPFC sinistro del CCN, con miglioramenti variabili notati da una varietà di diversi protocolli di stimolazione. Da notare che una recente meta-analisi della tDCS per la memoria di lavoro nelle popolazioni neuropsichiatriche ha mostrato che la tDCS anodica produce un miglioramento significativo dell'accuratezza della memoria di lavoro online (durante la stimolazione) (differenza media standardizzata = 0,77).

rTMS mostra anche risultati promettenti per il trattamento dell'mTBI: rTMS è una potente tecnica di neuromodulazione che induce una robusta neuroplasticità, tratta efficacemente la malattia ed è meglio caratterizzata in termini di meccanismo d'azione. Recentemente, sono stati riportati diversi piccoli studi naturalistici e controllati, che indicano che sia la rTMS eccitatoria che quella inibitoria sono sicure nella popolazione con mTBI e possono migliorare il mal di testa post-concussivo, il dolore cronico, l'acufene e la depressione. Un recente studio negativo di rTMS non specifico per la cognizione nel trauma cranico grave evidenzia l'importante necessità di metodi più precisi di selezione del paziente, selezione del trattamento e coinvolgimento del target.

Le procedure dello studio prevedono una visita di test al basale, 16 visite di trattamento e una visita di test post-trattamento. I partecipanti saranno anche contattati a 3 mesi e 6 mesi dopo il trattamento per il follow-up.

Visita di test di base: le valutazioni dello studio per la raccolta di informazioni demografiche, anamnesi e dati sul trauma cranico, informazioni sulla gravità dei sintomi e test neuropsicologici saranno completate durante la visita di test di base. I test saranno eseguiti da personale dello studio addestrato sotto la diretta supervisione dei co-ricercatori dello studio.

Visita di riferimento, scansione MRI: i soggetti verranno sottoposti a una risonanza magnetica di 60 minuti utilizzando uno scanner 3T Siemens Prisma presso entrambi i siti di Albuquerque (MRN) e Minneapolis (CMRR). Verranno raccolte immagini pesate in T1 e T2 ad alta risoluzione (risoluzione 1 x 1 x 1 mm), DTI, pCASL, fMRI in stato di riposo e fMRI relativa all'attività. Tutti i dati anatomici saranno esaminati da un neuroradiologo certificato dal consiglio cieco all'identificazione del gruppo. Tutti i risultati positivi saranno codificati per presenza, posizione, gravità e patologia di ciascuna anomalia, coerentemente con i CDE di imaging. I partecipanti saranno sottoposti a scansione MRI strutturale e funzionale a riposo e durante un'attività di memoria di lavoro multisensoriale. L'MMWM è un test di prestazione continua in cui i soggetti rispondono a sequenze simultanee di stimoli visivi (quadrati su una griglia) e uditivi (numeri pronunciati) premendo un pulsante se gli stimoli in una o entrambe le modalità sensoriali corrispondono a uno stimolo precedente (1-back o 2-indietro).

Sessioni di neuromodulazione + formazione (16 in totale; 1 ora ciascuna): ad Albuquerque, dopo il completamento della visita di riferimento, i partecipanti riceveranno HD-tDCS attiva, rTMS attiva o stimolazione fittizia alla DLPFC sinistra per un totale di 30 minuti, 4 giorni/settimana, per 4 settimane consecutive. Durante le sessioni di neuromodulazione, i soggetti descriveranno sensazioni fisiche come formicolio o prurito utilizzando una scala Likert ancorata a 10 punti. La somministrazione di HD-tDCS verrà interrotta immediatamente se i soggetti segnalano 8 o più per disagio o se i soggetti desiderano interrompere in qualsiasi momento. I soggetti avranno il loro umore, energia, dolore e livelli di eccitazione valutati utilizzando scale visive analogiche a 10 punti. Questi controlli avverranno ogni dieci minuti durante la sessione di stimolazione.

HD-tDCS: lo stimolatore elettrico transcranico ad alta definizione Star-Stim 8 verrà utilizzato per somministrare HD-tDCS. Il targeting del DLPFC sinistro verrà effettuato utilizzando un cappuccio EEG standard adattato comodamente alla testa del soggetto. Verranno misurate e confermate diverse posizioni del sistema EEG 10-20 per garantire che il cappuccio sia orientato correttamente sulla testa. Verranno utilizzati elettrodi HD-tDCS rotondi da 1 cm2 per fornire corrente anodica e ricevere corrente catodica. Due elettrodi anodici verranno posizionati sul cuoio capelluto sopra il DLPFC funzionalmente determinato, erogando circa 1 mA di corrente ciascuno, al fine di ridurre la sensazione generale. Sei elettrodi di ritorno saranno posizionati in varie posizioni attorno agli anodi. Il posizionamento preciso degli elettrodi per ciascun soggetto sarà determinato in base all'attuale software di modellazione che utilizzerà le immagini MRI T1 di ciascun individuo per costruire un modello a elementi finiti tridimensionale che mira a massimizzare la densità di corrente all'interno del DLPFC riducendo al minimo la densità di corrente al di fuori di esso. La corrente per la condizione di trattamento verrà applicata a 2,0 mA per 30 minuti per una carica totale erogata di 60 mA-min. La corrente verrà aumentata di oltre 1 minuto all'avvio e ridotta di oltre 1 minuto al termine. Le impedenze vengono monitorate in tempo reale per ciascun canale per garantire che non superino i limiti consigliati (ad esempio, 200 kilo-ohm).

rTMS: i partecipanti riceveranno 16 sessioni di TMS nell'area funzionale nel DLPFC identificato con fMRI durante l'esecuzione di un'attività di memoria di lavoro. Uno stimolatore magnetico transcranico Magventure MagPro (Albuquerque, NM) e uno stimolatore magnetico transcranico Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) saranno utilizzati per somministrare rTMS attiva e simulata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra in 54 veterani e combattenti (36 attivi, 18 simulati ) con mTBI e sintomi cognitivi postconcussivi. Alla prima sessione, verrà eseguita la titolazione della dose. Dopo essersi seduto comodamente sulla sedia, la testa del soggetto viene tenuta con un cuscino modellabile e gli vengono forniti dei tappi per le orecchie per proteggersi dal rumore di scarica della bobina. Le derivazioni per elettromiografia di superficie verranno applicate sulla pelle pulita sopra la mano destra sopra il primo muscolo interosseo dorsale (FDI). L'hotspot della corteccia motoria per il muscolo sarà identificato con TMS a singolo impulso erogato all'emisfero controlaterale. La soglia motoria a riposo sarà determinata come l'intensità di stimolazione più bassa necessaria per suscitare un potenziale evocato motorio che soddisfi i criteri convenzionali della TMS Clinical Society di 50 uV picco-picco in 5 prove su 10. I dati fMRI del soggetto vengono caricati nel computer di monitoraggio della neuronavigazione per individuare l'hotspot funzionale all'interno del DLPFC. Una telecamera a infrarossi collegata al computer di puntamento seguirà le posizioni tridimensionali della testa del soggetto e della bobina TMS in tempo reale, tramite marcatori di tracciamento apposti. La bobina TMS viene quindi posizionata sulla fronte sinistra utilizzando i dati MRI co-registrati e i punti di riferimento della testa identificati. In ogni sessione, verranno erogati fino a 1800 impulsi secondo i parametri convenzionali per la TMS eccitatoria (ad esempio, 60 treni di 10 triplette di impulsi, frequenza 5 Hz, durata del treno 2 secondi, intervallo tra i treni 8 secondi). L'intensità del campo magnetico sarà pari al 120% della soglia motoria a riposo. L'aumento dell'intensità del campo magnetico può essere utilizzato nella prima sessione per la tollerabilità. Gli effetti collaterali saranno monitorati e l'angolo della bobina regolato per migliorare la tollerabilità, se necessario, senza compromettere il posizionamento.

Sham: il gruppo sham (n=36 in totale) sarà diviso: metà (n=18) riceverà sham HD-tDCS e metà (n=18) riceverà sham rTMS. I partecipanti che ricevono la finta HD-tDCS riceveranno una rampa di corrente fino all'intensità dell'intervento reale in 30 secondi, quindi la corrente scenderà a <0,1 mA, una quantità che ha dimostrato di non avere alcun effetto fisiologico. Con 1 minuto rimanente nella sessione di stimolazione, la corrente salirà alla massima potenza in 30 secondi, quindi diminuirà in 30 secondi. Questo paradigma viene utilizzato come condizione di controllo, piuttosto che come assenza di stimolazione, per equiparare gli aspetti della procedura (preparazione e applicazione degli elettrodi) e per dare al partecipante un grado di sensazione fisica che è in qualche modo simile a quello della stimolazione reale gruppo pur rimanendo ben al di sotto del livello sufficiente per influenzare la funzione cerebrale e il comportamento. Per realizzare un doppio cieco, la macchina HD-tDCS è programmata per randomizzare la simulazione rispetto alla stimolazione attiva e tiene traccia del protocollo di stimolazione per interrogazioni successive. Sham rTMS viene fornito con una bobina fittizia, che non fornisce campi magnetici fisiologicamente attivi al cervello. Crea un suono simile alla bobina rTMS attiva e dispone di elettrodi che entrano in contatto con la pelle e forniscono una leggera corrente elettrica che ricorda le sensazioni causate dai tipici impulsi rTMS. Il doppio cieco viene mantenuto attraverso l'uso di codici di programma randomizzati assegnati a ciascun soggetto e che determinano la scelta della bobina per il partecipante.

Attività di addestramento cognitivo: per tutti i gruppi, ai partecipanti verrà somministrata la batteria di addestramento APT-3 per 30 minuti ad ogni sessione, durante il trattamento e la simulazione. Il materiale di ciascuna sessione sarà determinato in anticipo dal personale dello studio secondo un programma prestabilito e il partecipante procederà attraverso il materiale nel modo più efficiente possibile. Se viene fornito rTMS, la formazione avrà luogo dopo il completamento di rTMS. Se viene somministrato HD-tDCS, l'addestramento avverrà contemporaneamente mentre si verifica la stimolazione.

Visita post-trattamento: una volta completate le 16 sessioni di neuromodulazione + allenamento, i test e le valutazioni della visita di riferimento vengono ripetuti per la visita post-trattamento, inclusi i test neuropsicologici, la valutazione dei sintomi e la risonanza magnetica. Le informazioni demografiche non saranno ripetute.

Follow-up a lungo termine (30 minuti ciascuno): a 3 mesi e 6 mesi dopo aver ricevuto la neuromodulazione e il training cognitivo, i soggetti verranno contattati telefonicamente e gli verranno somministrati il ​​carico dei sintomi e gli strumenti di valutazione della qualità della vita.