Kontrol netværksneuromodulering for at forbedre kognitiv træning ved kompleks traumatisk hjerneskade (CONNECT-TBI)

Hjernerystelse fra blast- og non-blast-mekanismer kan føre til langvarige post-hjernerystelsessymptomer (PPCS) med invaliderende konsekvenser for tilbagevenden til tjeneste, funktionel uafhængighed og livskvalitet. Desværre er algoritmiske rehabiliteringsmodaliteter af begrænset generaliserbarhed og har små effektstørrelser, potentielt på grund af begrænset målengagement, mens medicin er beskedent effektiv, men medfører betydelige risici (f.eks. afhængighed).

Kognitive symptomer efter mTBI er almindelige og invaliderende: I modsætning til konventionel visdom er mTBI ofte ikke "milde" med hensyn til handicap, med op til 22% af patienterne, der rapporterer funktionsnedsættelse et år efter skaden. Især eksekutive funktioner (såsom arbejdshukommelse, sætskift og responshæmning) ser ud til at være mere følsomme over for TBI-skader og har en større indflydelse på den overordnede funktion. På trods af fremskridt i vores forståelse af PPCS, er ingen enkelt behandling endnu rettet mod formodede TBI-mekanismer. Medikamenter såsom methylphenidat har, selvom de er beskedent hjælpsomme, negative konsekvenser såsom desinhibering og kardiovaskulære virkninger, og der findes i øjeblikket kun få beviser for at anbefale nogen anden klasse af medicin. Kognitiv rehabilitering er kun mildt nyttig: Siden mødet i 2009 i Forsvarscentrene for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury, er der kun opnået ringe konsensus om nytten eller optimale leveringsmåder til terapeut-baseret rehabilitering af kognitive mangler. Det er vigtigt, at adskillige begrænsninger i evidensgrundlaget har forhindret fremskridt hen imod en standardiseret tilgang til post-TBI kognitive symptomer, herunder: 1) forskellige anvendte rehabiliteringsinterventioner (dvs. terapeutbaseret, computerbaseret); 2) forskellige udfaldsmål undersøgt; og 3) manglende generalisering af fordele for global funktion. De seneste forsøg med kognitive rehabiliteringsinterventioner i militærpopulationer har forsøgt at sammenligne disse forskellige rehabiliteringstilgange. Selvom disse undersøgelser viser, at kognitive rehabiliteringsinterventioner kan forbedre subjektive symptomer og livskvalitet efter mTBI, er det ikke klart, hvordan denne fordel opnås, og heller ikke om den rent faktisk er rettet mod en mTBI-relateret mekanisme.

Neuromodulering kan accelerere kognitiv genopretning: Flere undersøgelser har beskrevet brugen af ​​tDCS i TBI til kognitiv ydeevne, næsten alle rettet mod venstre DLPFC-knude i CCN, med variable forbedringer noteret fra en række forskellige stimuleringsprotokoller. Det skal bemærkes, at en nylig metaanalyse af tDCS for arbejdshukommelse i neuropsykiatriske populationer viste, at anodal tDCS producerer signifikant forbedring i online (under stimulering) arbejdshukommelsesnøjagtighed (standardiseret gennemsnitlig forskel = 0,77).

rTMS viser også lovende for behandling af mTBI: rTMS er en kraftfuld neuromodulationsteknik, der inducerer robust neuroplasticitet, effektivt behandler sygdom og er bedre karakteriseret med hensyn til dens virkningsmekanisme. For nylig er flere små naturalistiske og kontrollerede undersøgelser blevet rapporteret, hvilket indikerer, at både excitatorisk og hæmmende rTMS er sikre i mTBI-populationen og kan forbedre post-hjernerystelseshovedpine, kroniske smerter, tinnitus og depression. Et nyligt negativt forsøg med ikke-specifikt rTMS til kognition ved svær TBI fremhæver det vigtige behov for mere præcise metoder til patientvalg, behandlingsvalg og målengagement.

Undersøgelsesprocedurer involverer et baseline testbesøg, 16 behandlingsbesøg og et testbesøg efter behandlingen. Deltagerne vil også blive kontaktet 3 måneder og 6 måneder efter behandlingen med henblik på opfølgning.

Baseline testbesøg: Undersøgelsesvurderinger til indsamling af demografiske oplysninger, historie og TBI-data, information om symptomernes sværhedsgrad og neuropsykologisk testning vil blive afsluttet ved baseline-testbesøget. Testning vil blive udført af uddannet undersøgelsespersonale under direkte opsyn af undersøgelsens co-investigators.

Baselinebesøg, MR-scanning: Forsøgspersonerne vil gennemgå en 60-minutters MR-scanning ved hjælp af en 3T Siemens Prisma-scanner på både Albuquerque (MRN) og Minneapolis (CMRR). Højopløselige T1- og T2-vægtede billeder (1 x 1 x 1 mm opløsning), DTI, pCASL, hviletilstand fMRI og opgaverelateret fMRI vil blive indsamlet. Alle anatomiske data vil blive gennemgået af en bestyrelsescertificeret neuroradiolog, der er blindet for gruppeidentifikation. Alle positive fund vil blive kodet for tilstedeværelse, placering, sværhedsgrad og patologi af hver abnormitet, i overensstemmelse med de billeddannende CDE'er. Deltagerne vil gennemgå strukturel og funktionel MR-scanning i hvile og under en multisensorisk arbejdshukommelsesopgave. MMWM er en kontinuerlig præstationstest, hvor forsøgspersoner reagerer på samtidige sekvenser af visuelle (firkanter på et gitter) og auditive (talte tal) stimuli ved at trykke på en knap, hvis stimuli i den ene eller begge sensoriske modaliteter matcher en tidligere stimulus (1-tilbage eller 2-back).

Neuromodulation + træningssessioner (16 i alt; 1 time hver): I Albuquerque vil deltagerne efter afslutningen af ​​baselinebesøget modtage enten aktiv HD-tDCS, aktiv rTMS eller falsk stimulation til venstre DLPFC i i alt 30 minutter, 4 dage/uge, i 4 sammenhængende uger. Under neuromodulationssessioner vil forsøgspersoner beskrive fysiske fornemmelser såsom prikken eller kløe ved hjælp af en 10-punkts forankret Likert-skala. Administration af HD-tDCS stoppes øjeblikkeligt, hvis forsøgspersoner rapporterer 8 eller derover for ubehag, eller hvis forsøgspersoner ønsker at stoppe på et hvilket som helst tidspunkt. Forsøgspersoner vil få deres humør, energi, smerte og ophidselsesniveau vurderet ved hjælp af visuelle analoge 10-punktsskalaer. Disse kontroller vil finde sted hvert tiende minut under stimulationssessionen.

HD-tDCS: Star-Stim 8 high-definition transkraniel elektrisk stimulator vil blive brugt til at administrere HD-tDCS. Målretning af venstre DLPFC vil blive udført ved at bruge en standard EEG-hætte, der sidder tæt på emnets hoved. Flere 10-20 EEG-systempositioner vil blive målt og bekræftet for at sikre, at hætten er korrekt orienteret på hovedet. Runde, 1 cm2 HD-tDCS elektroder vil blive brugt til at levere anodisk strøm og modtage katodisk strøm. To anodale elektroder vil blive placeret på hovedbunden over den funktionelt bestemte DLPFC, der leverer ca. 1 mA strøm hver for at reducere den samlede fornemmelse. Seks returelektroder vil blive placeret i forskellige positioner omkring anoderne. Præcis elektrodeplacering for hvert emne vil blive bestemt i henhold til aktuel modelleringssoftware, der vil bruge hver enkelt persons MRI T1-billeder til at konstruere en 3-dimensionel finite element-model, der sigter mod at maksimere strømtætheden inden for DLPFC, mens strømtætheden uden for den minimeres. Strøm for behandlingstilstanden vil blive påført ved 2,0 mA i 30 minutter for en samlet leveret opladning på 60 mA-min. Strøm vil blive rampet op over 1 minut ved initiering og rampet ned over 1 minut med afslutning. Impedanser overvåges i realtid for hver kanal for at sikre, at de ikke overskrider anbefalede grænser (f.eks. 200 kilo-ohm).

rTMS: Deltagerne vil modtage 16 sessioner af TMS til det funktionelle område i DLPFC identificeret med fMRI, mens de udfører en arbejdshukommelsesopgave. En Magventure MagPro Transcranial Magnetic Stimulator (Albuquerque, NM) og en Magstim Rapid 2 Transcranial Magnetic Stimulator (Minneapolis, MN) vil blive brugt til at administrere aktiv og sham rTMS til venstre dorsolaterale præfrontale cortex hos 54 veteraner og krigskæmpere (36 aktive) ) med mTBI og kognitive postkonkussive symptomer. Ved den første session udføres dosistitrering. Efter at have siddet behageligt i stolen holdes forsøgspersonens hoved med en formbar pude, og de får ørepropper for at beskytte mod spoleudladningsstøj. Overflade elektromyografi-ledninger vil blive påført på ren hud over højre hånd over den første dorsale interosseous (FDI) muskel. Det motoriske cortex-hotspot for musklen vil blive identificeret med enkelt-puls TMS leveret til den kontralaterale halvkugle. Hvilemotorisk tærskel vil blive bestemt til at være den laveste stimulationsintensitet, der er nødvendig for at fremkalde et motorisk fremkaldt potentiale, der opfylder TMS Clinical Society's konventionelle kriterier på 50 uV peak-to-peak i 5 ud af 10 forsøg. Emnets fMRI-data indlæses i neuronavigationssporingscomputeren for at lokalisere det funktionelle hotspot i DLPFC. Et infrarødt kamera forbundet til målcomputeren vil spore de tredimensionelle positioner af motivets hoved og TMS-spolen i realtid via påsatte sporingsmarkører. TMS-spolen placeres derefter over venstre pande ved hjælp af de co-registrerede MRI-data og identificerede hoved-landemærker. I hver session vil der blive leveret op til 1800 impulser i henhold til konventionelle parametre for excitatorisk TMS (f.eks. 60 tog af 10 tripletimpulser, frekvens 5 Hz, togvarighed 2 sekunder, mellemtogsinterval 8 sekunder). Magnetisk feltstyrke vil være 120 % af hvilemotorens tærskel. Forstærkning af magnetfeltstyrken kan bruges i den første session af hensyn til tolerabilitet. Bivirkninger vil blive overvåget og spolevinklen justeret for at forbedre tolerabiliteten, hvis det er nødvendigt uden at kompromittere placeringen.

Sham: Den falske gruppe (n=36 i alt) vil blive delt: halvdelen (n=18) vil modtage sham HD-tDCS, og halvdelen (n=18) vil modtage sham rTMS. Deltagere, der modtager sham HD-tDCS, vil modtage en strømrampe op til intensiteten af ​​den virkelige intervention på 30 sekunder, derefter vil strømmen rampe ned til < 0,1 mA, en mængde, der har vist sig ikke at have nogen fysiologisk effekt. Med 1 minut tilbage af stimulationssessionen vil strømmen rampe op til fuld styrke på 30 sekunder og derefter rampe ned på 30 sekunder. Dette paradigme bruges som en kontrolbetingelse, snarere end fraværet af stimulation, til at sidestille aspekter af proceduren (forberedelse og påføring af elektroder), og for at give deltageren en grad af fysisk fornemmelse, der ligner noget af den reelle stimulation. gruppe, mens de forbliver et godt stykke under det niveau, der er tilstrækkeligt til at påvirke hjernens funktion og adfærd. For at opnå en dobbeltblindning er HD-tDCS-maskinen programmeret til at randomisere sham versus aktiv stimulering og holder styr på stimuleringsprotokollen til senere forespørgsler. Sham rTMS leveres med en falsk spole, som ikke leverer fysiologisk aktive magnetfelter til hjernen. Den skaber en lignende lyd som den aktive rTMS-spole og har elektroder, der kommer i kontakt med huden og leverer en mild elektrisk strøm, der ligner de fornemmelser, der forårsages af typiske rTMS-impulser. Dobbelt blind opretholdes ved brug af randomiserede programkoder tildelt hvert emne, og som dikterer valget af spole for deltageren.

Kognitive træningsopgaver: For alle grupper vil deltagerne få administreret APT-3 træningsbatteriet i 30 minutter ved hver session, under behandling og sham. Hver sessions materiale vil blive fastlagt af studiepersonalet på forhånd i henhold til en forudbestemt pensum, og deltageren vil gå igennem materialet så effektivt som muligt. Hvis der gives rTMS, vil træningen finde sted efter rTMS er gennemført. Hvis HD-tDCS gives, vil træningen foregå sideløbende, mens stimulationen finder sted.

Efterbehandlingsbesøg: Efter at de 16 neuromodulation + træningssessioner er afsluttet, gentages testning og vurderinger fra baselinebesøget til efterbehandlingsbesøget, inklusive neuropsykologisk testning, symptomvurdering og MR. Demografiske oplysninger vil ikke blive gentaget.

Langtidsopfølgning (30 min hver): 3 måneder og 6 måneder efter modtagelsen af ​​neuromodulation og kognitiv træning, vil forsøgspersoner blive kontaktet via telefon og administreret symptombyrde og værktøjer til vurdering af livskvalitet.