Neuromodulace řídicí sítě pro posílení kognitivního tréninku při komplexním traumatickém poranění mozku (CONNECT-TBI)

Otřesy z blastických a neblastických mechanismů mohou vést k prodlouženým postotřesovým symptomům (PPCS) s vysilujícími důsledky pro návrat do služby, funkční nezávislost a kvalitu života. Algoritmické rehabilitační modality jsou bohužel omezeně zobecnitelné a mají malou velikost účinku, potenciálně kvůli omezenému zapojení cíle, zatímco léky jsou mírně účinné, ale nesou značná rizika (např. závislost).

Kognitivní symptomy po mTBI jsou běžné a oslabující: Na rozdíl od konvenční moudrosti nejsou mTBI často „mírné“ s ohledem na postižení, přičemž až 22 % pacientů uvádí funkční poruchu jeden rok po úrazu. Zejména exekutivní funkce (jako je pracovní paměť, posun množin a inhibice odezvy) se zdají být citlivější na poškození TBI a mají větší dopad na celkové fungování. Navzdory pokroku v našem chápání PPCS se zatím žádná jednotlivá léčba nezaměřuje na domnělé mechanismy TBI. Léky, jako je methylfenidát, i když jsou skromně užitečné, mají nepříznivé důsledky, jako je disinhibice a kardiovaskulární účinky, a v současné době existuje jen málo důkazů pro doporučení jakékoli jiné třídy léků. Kognitivní rehabilitace je užitečná jen mírně: Od setkání Centra obrany pro excelenci psychologického zdraví a traumatického poranění mozku v roce 2009 bylo dosaženo malého konsenzu ohledně užitečnosti nebo optimálních prostředků pro rehabilitaci kognitivních deficitů založenou na terapeutech. Důležité je, že několik omezení v databázi důkazů brání pokroku směrem ke standardizovanému přístupu ke kognitivním symptomům po TBI, včetně: 1) různých používaných rehabilitačních intervencí (tj. terapeuticky založených, počítačových); 2) různé studované výsledky; a 3) nedostatek zobecnění přínosů pro globální fungování. Nejnovější studie intervencí kognitivní rehabilitace u vojenské populace se pokusily porovnat tyto různé rehabilitační přístupy. I když tyto studie ukazují, že kognitivní rehabilitační intervence mohou zlepšit subjektivní symptomy a kvalitu života po mTBI, není jasné, jak je tohoto přínosu dosaženo, ani zda se skutečně zaměřuje na mechanismus související s mTBI.

Neuromodulace může urychlit kognitivní zotavení: Mnoho studií popsalo použití tDCS v TBI pro kognitivní výkon, téměř všechny se zaměřují na levý uzel DLPFC CCN, s různými zlepšeními zaznamenanými z řady různých stimulačních protokolů. Nedávná metaanalýza tDCS pro pracovní paměť u neuropsychiatrických populací ukázala, že anodický tDCS přináší významné zlepšení online (během stimulace) přesnosti pracovní paměti (standardizovaný průměrný rozdíl = 0,77).

rTMS se také ukazuje jako slibná pro léčbu mTBI: rTMS je výkonná neuromodulační technika, která indukuje robustní neuroplasticitu, účinně léčí onemocnění a je lépe charakterizována z hlediska mechanismu účinku. Nedávno bylo publikováno několik malých naturalistických a kontrolovaných studií, které naznačují, že jak excitační, tak inhibiční rTMS jsou v populaci mTBI bezpečné a mohou zmírnit bolesti hlavy po otřesech, chronickou bolest, tinnitus a depresi. Nedávná negativní studie nespecifické rTMS pro kognici u těžkého TBI zdůrazňuje důležitou potřebu přesnějších metod výběru pacientů, výběru léčby a zapojení cíle.

Postupy studie zahrnují základní testovací návštěvu, 16 léčebných návštěv a testovací návštěvu po léčbě. Účastníci budou také kontaktováni 3 měsíce a 6 měsíců po léčbě za účelem dalšího sledování.

Základní testovací návštěva: Hodnocení studie pro sběr demografických informací, historie a dat TBI, informace o závažnosti symptomů a neuropsychologické testování bude dokončeno při základní testovací návštěvě. Testování bude provádět vyškolený studijní personál pod přímým dohledem spoluřešitelů studie.

Základní návštěva, skenování magnetickou rezonancí: Subjekty podstoupí 60minutovou magnetickou rezonanci za použití skeneru 3T Siemens Prisma v místech Albuquerque (MRN) a Minneapolis (CMRR). Budou shromažďovány snímky s vysokým rozlišením T1 a T2 (rozlišení 1 x 1 x 1 mm), DTI, pCASL, klidová fMRI a fMRI související s úlohou. Všechna anatomická data budou přezkoumána certifikovaným neuroradiologem, který není schopen skupinové identifikace. Všechny pozitivní nálezy budou kódovány pro přítomnost, lokalizaci, závažnost a patologii každé abnormality, v souladu se zobrazovacími CDE. Účastníci podstoupí strukturální a funkční MRI skenování v klidu a během úlohy multisenzorické pracovní paměti. MMWM je kontinuální výkonnostní test, ve kterém subjekty reagují na simultánní sekvence vizuálních (čtverečky na mřížce) a sluchových (mluvená čísla) stimulů stisknutím tlačítka, pokud stimuly v jedné nebo obou senzorických modalitách odpovídají předchozímu stimulu (1 zpět nebo 2 zadní).

Neuromodulace + trénink (celkem 16; každá 1 hodina): V Albuquerque po dokončení základní návštěvy dostanou účastníci buď aktivní HD-tDCS, aktivní rTMS nebo falešnou stimulaci levého DLPFC po dobu celkem 30 minut, 4 dny/týden, po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů. Během neuromodulačních sezení budou subjekty popisovat fyzické pocity, jako je brnění nebo svědění, pomocí 10-bodové ukotvené Likertovy stupnice. Podávání HD-tDCS bude okamžitě zastaveno, pokud subjekty hlásí 8 nebo vyšší pro nepohodlí, nebo pokud si subjekty přejí kdykoli přestat. U subjektů se bude hodnotit jejich nálada, energie, bolest a úroveň vzrušení pomocí vizuálních analogových 10bodových škál. Tyto kontroly budou probíhat každých deset minut během stimulace.

HD-tDCS: K podávání HD-tDCS bude použit transkraniální elektrický stimulátor Star-Stim 8 s vysokým rozlišením. Zaměření levého DLPFC bude provedeno pomocí standardní EEG čepice nasazené těsně na hlavu subjektu. Několik 10-20 pozic systému EEG bude změřeno a potvrzeno, aby bylo zajištěno, že čepice je správně orientována na hlavě. Kulaté elektrody HD-tDCS o velikosti 1 cm2 budou použity k dodání anodového proudu a příjmu katodového proudu. Dvě anodové elektrody budou umístěny na pokožce hlavy přes funkčně stanovený DLPFC, každá bude dodávat přibližně 1 mA proudu, aby se snížil celkový pocit. Kolem anod bude v různých polohách umístěno šest zpětných elektrod. Přesné umístění elektrody pro každý subjekt bude určeno podle aktuálního modelovacího softwaru, který použije snímky MRI T1 každého jednotlivce k sestavení 3-rozměrného modelu konečných prvků s cílem maximalizovat proudovou hustotu v DLPFC a zároveň minimalizovat proudovou hustotu mimo něj. Proud pro léčebné podmínky bude aplikován při 2,0 mA po dobu 30 minut pro celkový dodaný náboj 60 mA-min. Proud se zvýší během 1 minuty při zahájení a sníží se během 1 minuty při ukončení. Impedance jsou monitorovány v reálném čase pro každý kanál, aby bylo zajištěno, že nepřekročí doporučené limity (např. 200 kiloohmů).

rTMS: Účastníci obdrží 16 relací TMS do funkční oblasti v DLPFC identifikované pomocí fMRI při provádění úlohy pracovní paměti. Transkraniální magnetický stimulátor Magventure MagPro (Albuquerque, NM) a transkraniální magnetický stimulátor Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) budou použity k aplikaci aktivní a falešné rTMS do levé dorzolaterální prefrontální kůry u 54 veteránů a bojovníků (186 aktivních falešných, ) s mTBI a kognitivními postkonkusivními příznaky. Při prvním sezení bude provedena titrace dávky. Po pohodlném usazení do křesla je hlavu subjektu držena tvarovatelným polštářem a jsou mu dány špunty do uší na ochranu před hlukem z výboje cívky. Povrchové elektromyografické elektrody budou aplikovány na čistou kůži nad pravou rukou přes první dorzální mezikostní (FDI) sval. Aktivní bod motorické kůry pro sval bude identifikován pomocí jednopulzní TMS dodané do kontralaterální hemisféry. Klidový motorický práh bude určen jako nejnižší intenzita stimulace nezbytná k vyvolání motoricky evokovaného potenciálu splňujícího konvenční kritéria TMS Clinical Society 50 uV od vrcholu k vrcholu v 5 z 10 studií. Data fMRI subjektu se načtou do neuronavigačního sledovacího počítače, aby se našel funkční hotspot v DLPFC. Infračervená kamera připojená k zaměřovacímu počítači bude sledovat trojrozměrné polohy hlavy subjektu a cívky TMS v reálném čase pomocí připevněných sledovacích značek. Cívka TMS je poté umístěna přes levé čelo pomocí společně registrovaných dat MRI a identifikovaných orientačních bodů hlavy. V každé relaci bude dodáno až 1800 pulsů podle konvenčních parametrů pro excitační TMS (např. 60 sledů 10 tripletových pulsů, frekvence 5 Hz, doba trvání 2 sekundy, interval mezi vlaky 8 sekund). Síla magnetického pole bude 120 % klidového prahu motoru. Z důvodu snášenlivosti lze při prvním sezení využít nárůst intenzity magnetického pole. Nežádoucí účinky budou monitorovány a úhel cívky se v případě potřeby upraví tak, aby se zlepšila snášenlivost, aniž by bylo ohroženo umístění.

Sham: Falešná skupina (n=36 celkem) bude rozdělena: polovina (n=18) bude dostávat falešnou HD-tDCS a polovina (n=18) dostane falešnou rTMS. Účastníci, kteří dostávají falešnou HD-tDCS, obdrží nárůst proudu na intenzitu skutečného zásahu za 30 sekund, poté se proud sníží na < 0,1 mA, což je množství, u kterého bylo prokázáno, že nemá žádný fyziologický účinek. Když do stimulace zbývá 1 minuta, proud se zvýší na plnou sílu za 30 sekund a poté se sníží za 30 sekund. Toto paradigma se používá jako kontrolní podmínka, spíše než absence stimulace, ke zrovnoprávnění aspektů procedury (příprava a aplikace elektrod) a k poskytnutí úrovně fyzického vjemu účastníkovi, který je poněkud podobný skutečné stimulaci. skupiny a přitom zůstávají hluboko pod úrovní dostatečnou k ovlivnění mozkových funkcí a chování. Aby se dosáhlo dvojitého zaslepení, je stroj HD-tDCS naprogramován tak, aby randomizoval simulovanou versus aktivní stimulaci a sleduje stimulační protokol pro pozdější dotazování. Sham rTMS je dodáván se simulovanou cívkou, která nedodává do mozku žádná fyziologicky aktivní magnetická pole. Vytváří podobný zvuk jako aktivní cívka rTMS a obsahuje elektrody, které se dotýkají pokožky a dodávají mírný elektrický proud, který připomíná pocity způsobené typickými pulzy rTMS. Dvojité zaslepení je udržováno pomocí náhodných programových kódů přiřazených každému subjektu, které diktují výběr cívky pro účastníka.

Úkoly kognitivního tréninku: Pro všechny skupiny bude účastníkům podávána tréninková baterie APT-3 po dobu 30 minut při každém sezení, během léčby a simulace. Materiál každého sezení určí studijní pracovníci předem podle předem stanovené osnovy a účastník projde materiálem co nejefektivněji. Pokud je uvedeno rTMS, školení proběhne po dokončení rTMS. Pokud je podán HD-tDCS, trénink bude probíhat souběžně, zatímco probíhá stimulace.

Návštěva po léčbě: Po dokončení 16 neuromodulačních + tréninkových relací se testování a hodnocení ze základní návštěvy opakují pro návštěvu po léčbě, včetně neuropsychologického testování, hodnocení symptomů a MRI. Demografické informace se nebudou opakovat.

Dlouhodobé sledování (každé 30 minut): 3 měsíce a 6 měsíců po absolvování neuromodulace a kognitivního tréninku budou subjekty kontaktovány telefonicky a budou jim poskytnuty nástroje pro hodnocení symptomů a kvality života.