Vezérlőhálózati neuromoduláció a kognitív tréning javítására összetett traumás agysérülések esetén (CONNECT-TBI)

A robbanásos és nem robbanásszerű mechanizmusokból származó agyrázkódások hosszan tartó agyrázkódás utáni tünetekhez (PPCS) vezethetnek, ami legyengítő következményekkel jár a szolgálatba való visszatérésre, a funkcionális függetlenségre és az életminőségre nézve. Sajnos az algoritmikus rehabilitációs módozatok korlátozottan általánosíthatóak, és kis hatásmérettel rendelkeznek, potenciálisan a korlátozott célelköteleződés miatt, míg a gyógyszerek szerényen hatékonyak, de jelentős kockázatot hordoznak (pl. függőség).

Az mTBI utáni kognitív tünetek gyakoriak és gyengítőek: A hagyományos bölcsességgel ellentétben az mTBI gyakran nem „enyhe” a fogyatékosság tekintetében, a betegek akár 22%-a számolt be funkcionális károsodásról egy évvel a sérülés után. Különösen a végrehajtó funkciók (mint például a munkamemória, a készletváltás és a válaszgátlás) érzékenyebbek a TBI-károsodásra, és nagyobb hatást gyakorolnak az általános működésre. A PPCS megértésében elért előrelépések ellenére egyetlen kezelés sem céloz feltételezett TBI-mechanizmusokat. Az olyan gyógyszerek, mint a metilfenidát, bár mérsékelten hasznosak, olyan káros következményekkel járnak, mint a gátló hatások és a szív- és érrendszeri hatások, és jelenleg kevés bizonyíték áll rendelkezésre bármely más gyógyszercsoport ajánlására. A kognitív rehabilitáció csak enyhén segít: A Pszichológiai Egészségügyi és Traumás Agysérülések Kiválósági Központja 2009-es ülése óta kevés konszenzus született a kognitív hiányosságok terapeuta alapú rehabilitációjának hasznosságáról vagy optimális megvalósítási módjáról. Fontos, hogy az evidenciabázis számos korlátja akadályozta a TBI utáni kognitív tünetek standardizált megközelítése felé való előrehaladást, beleértve: 1) különféle rehabilitációs beavatkozásokat (azaz terapeuta alapú, számítógépes); 2) változatos kimeneti mérőszámok vizsgálata; és 3) a globális működés előnyeinek általánosításának hiánya. A katonai populációkban végzett kognitív rehabilitációs beavatkozások legutóbbi kísérletei megpróbálták összehasonlítani ezeket a különböző rehabilitációs megközelítéseket. Noha ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a kognitív rehabilitációs beavatkozások javíthatják a szubjektív tüneteket és az életminőséget az mTBI után, nem világos, hogyan érhető el ez az előny, és az sem, hogy valójában egy mTBI-vel kapcsolatos mechanizmust céloz-e meg.

A neuromoduláció felgyorsíthatja a kognitív helyreállítást: Több tanulmány is leírta a tDCS használatát TBI-ban a kognitív teljesítmény érdekében, szinte mindegyik a CCN bal DLPFC-csomópontját célozta meg, és a különböző stimulációs protokollok változó javulását figyelték meg. Megjegyzendő, hogy a neuropszichiátriai populációkban a tDCS munkamemóriára vonatkozó közelmúltbeli metaanalízise azt mutatta, hogy az anódos tDCS jelentős javulást eredményez az online (stimuláció alatt) munkamemória pontosságában (standardizált átlagkülönbség = 0,77).

Az rTMS az mTBI kezelésében is ígéretesnek tűnik: az rTMS egy erőteljes neuromodulációs technika, amely erőteljes neuroplaszticitást vált ki, hatékonyan kezeli a betegségeket, és hatásmechanizmusa alapján jobban jellemzik. A közelmúltban számos kisebb, naturalista és ellenőrzött vizsgálatról számoltak be, amelyek arra utalnak, hogy mind a serkentő, mind a gátló rTMS biztonságos az mTBI-populációban, és javíthatja az agyrázkódás utáni fejfájást, a krónikus fájdalmat, a fülzúgást és a depressziót. Egy közelmúltban végzett negatív vizsgálat a nem specifikus rTMS-ről a kognícióra súlyos TBI esetén rávilágít a betegek kiválasztásának, a kezelés kiválasztásának és a célpont bevonásának pontosabb módszereinek fontosságára.

A vizsgálati eljárások egy kiindulási vizsgálati látogatást, 16 kezelési látogatást és egy kezelés utáni vizsgálati látogatást foglalnak magukban. A résztvevőkkel a kezelés után 3 és 6 hónappal is felvesszük a kapcsolatot a nyomon követés céljából.

Kiindulási vizsgálati látogatás: A demográfiai információk, a történelem és a TBI-adatok, a tünetek súlyosságára vonatkozó információk és a neuropszichológiai tesztek összegyűjtésére vonatkozó tanulmányi értékelések az alapszintű vizsgálati látogatáson fejeződnek be. A tesztelést képzett vizsgálati személyzet végzi a vizsgálati társkutatók közvetlen felügyelete mellett.

Kiindulási vizit, MRI szkennelés: Az alanyokat 60 perces MRI-vizsgálatnak vetik alá 3T Siemens Prisma szkennerrel mind az albuquerque-i (MRN), mind a minneapolisi (CMRR) helyszínen. Nagy felbontású T1- és T2-súlyozott képek (1 x 1 x 1 mm-es felbontás), DTI, pCASL, nyugalmi állapotú fMRI és feladathoz kapcsolódó fMRI gyűjtésre kerülnek. Az összes anatómiai adatot egy okleveles neuroradiológus vizsgálja felül, aki nem ismeri a csoport azonosítását. Minden pozitív eredményt kódolnak az egyes rendellenességek jelenlétére, helyére, súlyosságára és patológiájára, összhangban a képalkotó CDE-vel. A résztvevők strukturális és funkcionális MRI-vizsgálaton esnek át nyugalomban és egy multiszenzoros munkamemória-feladat során. Az MMWM egy folyamatos teljesítményteszt, amelyben az alanyok egy gombnyomással reagálnak a vizuális (négyzetek a rácson) és az auditív (beszélt számok) ingerek egyidejű sorozataira, ha az egyik vagy mindkét szenzoros modalitás ingere megegyezik egy korábbi ingerrel (1-vissza vagy 2-hátsó).

Neuromodulációs + tréningek (összesen 16; mindegyik 1 óra): Albuquerque-ben az alaplátogatás befejezése után a résztvevők aktív HD-tDCS-t, aktív rTMS-t vagy színlelt stimulációt kapnak a bal oldali DLPFC-re összesen 30 percig, 4 nap/hét, 4 egymást követő héten. A neuromodulációs ülések során az alanyok fizikai érzéseiket, például bizsergést vagy viszketést írnak le egy 10 pontos rögzített Likert skála segítségével. A HD-tDCS beadását azonnal leállítják, ha az alanyok 8-as vagy magasabb szintű kényelmetlenség miatt jelentkeznek, vagy ha az alanyok bármikor abba akarják hagyni. Az alanyok hangulatát, energiáját, fájdalmát és izgalmi szintjét vizuális analóg 10 pontos skálák segítségével értékelik. Ezek az ellenőrzések tízpercenként megtörténnek a stimulációs munkamenet során.

HD-tDCS: A Star-Stim 8 nagyfelbontású koponyán keresztüli elektromos stimulátort fogják használni a HD-tDCS beadására. A bal oldali DLPFC célzása szabványos EEG-sapkával történik, amely szorosan illeszkedik az alany fejéhez. A rendszer több 10-20 EEG-rendszer-pozíciót mér és igazol, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a sapka helyesen áll a fejen. Kerek, 1 cm2-es HD-tDCS elektródákat használnak az anódáram leadására és a katódos áram fogadására. Két anódos elektródát helyeznek a fejbőrre a funkcionálisan meghatározott DLPFC felett, amelyek mindegyike körülbelül 1 mA áramot ad le az általános érzés csökkentése érdekében. Hat visszatérő elektródát helyeznek el különböző pozíciókban az anódok körül. Az elektródák pontos elhelyezését minden egyes alany esetében a jelenlegi modellezőszoftver határozza meg, amely az egyes egyének MRI T1 képeit használja fel egy 3-dimenziós végeselemes modell megalkotásához, amelynek célja az áramsűrűség maximalizálása a DLPFC-n belül, miközben minimalizálja az áramsűrűséget azon kívül. A kezelési állapothoz szükséges áramot 2,0 mA-en alkalmazzák 30 percig, és a teljes leadott töltés 60 mA-perc. Az áramerősség indításkor 1 percen keresztül felemelkedik, leállításkor pedig 1 percen keresztül lecsökken. Az impedanciákat minden csatornánál valós időben figyelik annak biztosítására, hogy ne lépjék túl az ajánlott határértékeket (pl. 200 kiloohm).

rTMS: A résztvevők 16 TMS-menetet kapnak a DLPFC fMRI-vel azonosított funkcionális területére, miközben munkamemória-feladatot hajtanak végre. Magventure MagPro koponyán átnyúló mágneses stimulátort (Albuquerque, NM) és Magstim Rapid 2 transzkraniális mágneses stimulátort (Minneapolis, MN) használnak az aktív és a színlelt rTMS beadására a bal dorsolaterális prefrontális kéregben 54 veteránnál (36 aktív, Warfighter 1 ) mTBI-vel és kognitív posztkonkusszív tünetekkel. Az első alkalomkor dózistitrálásra kerül sor. Miután kényelmesen elhelyezkedett a székben, az alany fejét egy formázható párnával tartják, és füldugót kapnak, hogy megvédjék a tekercs kisülési zajától. A felületi elektromiográfiás vezetékeket a jobb kéz tiszta bőrére helyezik az első dorsalis interosseous (FDI) izom felett. Az izom motoros kéreg hotspotját az ellenoldali féltekébe szállított egyimpulzusos TMS azonosítja. A nyugalmi motoros küszöbérték a legalacsonyabb stimulációs intenzitás, amely a motor által kiváltott potenciál kiváltásához szükséges, és megfelel a TMS Clinical Society hagyományos kritériumainak, 50 uV csúcstól-csúcsig 10-ből 5-ben. Az alany fMRI-adatai betöltődnek a neuronavigációs nyomkövető számítógépbe, hogy megtalálják a funkcionális hotspotot a DLPFC-n belül. A célzó számítógéphez csatlakoztatott infrakamera valós időben követi az alany fejének és a TMS-tekercsnek a háromdimenziós helyzetét, a rögzített nyomkövető markerek segítségével. A TMS tekercset ezután a bal homlokra helyezik a közösen regisztrált MRI adatok és az azonosított fej tereptárgyak segítségével. Minden munkamenetben legfeljebb 1800 impulzust adnak le a gerjesztő TMS hagyományos paraméterei szerint (pl. 60 sorozat 10 triplett impulzusból, frekvencia 5 Hz, a vonat időtartama 2 másodperc, az intertrain intervallum 8 másodperc). A mágneses térerősség a motor nyugalmi küszöbértékének 120%-a lesz. A mágneses térerősség növelése az első munkamenetben használható a tolerálhatóság érdekében. A mellékhatásokat figyelni fogják, és a tekercs szögét beállítják az elviselhetőség javítása érdekében, szükség esetén az elhelyezés veszélyeztetése nélkül.

Ál: A színlelt csoport (összesen n=36) felosztásra kerül: a fele (n=18) hamis HD-tDCS-t, a fele (n=18) pedig hamis rTMS-t kap. Azok a résztvevők, akik hamis HD-tDCS-t kapnak, 30 másodpercen belül áramrámpát kapnak a valódi beavatkozás intenzitásáig, majd az áram < 0,1 mA-re csökken, amely mennyiségről kimutatták, hogy nincs semmilyen élettani hatása. 1 perc van hátra a stimulációs munkamenetből, és az áramerősség 30 másodperc alatt felerősödik, majd 30 másodpercen belül lefelé ereszkedik. Ezt a paradigmát kontrollállapotként használják, nem pedig a stimuláció hiányát, hogy egyenlővé tegyék az eljárás szempontjait (elektródák előkészítése és alkalmazása), és hogy a résztvevők olyan fokú fizikai érzetet biztosítsanak, amely némileg hasonló a valódi stimulációéhoz. csoportba, miközben jóval az agy működésére és viselkedésére elegendő szint alatt marad. A kettős vak megvalósítása érdekében a HD-tDCS gép úgy van programozva, hogy véletlenszerűvé tegye a színlelt és az aktív stimulációt, és nyomon követi a stimulációs protokollt a későbbi lekérdezésekhez. A Sham rTMS áltekerccsel kerül szállításra, amely nem juttat fiziológiailag aktív mágneses teret az agyba. Hasonló hangot hoz létre, mint az aktív rTMS tekercs, és olyan elektródákat tartalmaz, amelyek érintkeznek a bőrrel, és enyhe elektromos áramot bocsátanak ki, amely hasonlít a tipikus rTMS-impulzusok által keltett érzetekre. A kettős vakot az egyes alanyokhoz rendelt, véletlenszerű programkódok használatával tartják fenn, amelyek meghatározzák a tekercs kiválasztását a résztvevő számára.

Kognitív tréning feladatok: Minden csoportban a résztvevők az APT-3 tréning akkumulátort kapják 30 percig minden foglalkozáson, a kezelés és a színlelés alatt. Az egyes foglalkozások anyagát a tanulmányozó személyzet előre meghatározott tanterv szerint határozza meg, és a résztvevő a lehető leghatékonyabban haladja meg az anyagot. Ha rTMS-t adnak, a képzésre az rTMS befejezése után kerül sor. Ha HD-tDCS-t adnak, az edzés egyidejűleg zajlik, miközben a stimuláció megtörténik.

Kezelés utáni vizit: A 16 neuromodulációs + edzés befejezése után az alapszintű vizit tesztelése és értékelése megismétlődik a kezelés utáni vizit során, beleértve a neuropszichológiai vizsgálatokat, a tünetek értékelését és az MRI-t. A demográfiai adatok nem ismétlődnek meg.

Hosszú távú követés (mindegyik 30 perc): A neuromodulációs és kognitív tréning után 3 és 6 hónappal az alanyokkal telefonon keresztül felveszik a kapcsolatot, és beadják a tünetterhelést és az életminőséget értékelő eszközöket.