Ohjausverkoston neuromodulaatio tehostaa kognitiivista koulutusta monimutkaisissa traumaattisissa aivovaurioissa (CONNECT-TBI)

Räjähdys- ja ei-räjähdysmekanismien aiheuttamat aivotärähdukset voivat johtaa pitkittyneisiin aivotärähdyksen jälkeisiin oireisiin (PPCS), joilla on heikentäviä seurauksia palvelukseen palaamiselle, toiminnalliselle itsenäisyydelle ja elämänlaadulle. Valitettavasti algoritmiset kuntoutusmenetelmät ovat rajoitetusti yleistettävissä ja niillä on pieni vaikutuskoko mahdollisesti rajoitetun kohteen sitoutumisen vuoksi, kun taas lääkkeet ovat vaatimattoman tehokkaita, mutta niihin liittyy merkittäviä riskejä (esim.

MTBI:n jälkeiset kognitiiviset oireet ovat yleisiä ja heikentäviä: Vastoin tavanomaista viisautta, mTBI:t eivät usein ole "lieviä" vamman suhteen, ja jopa 22 % potilaista raportoi toimintahäiriöstä vuoden kuluttua vamman jälkeen. Erityisesti toimeenpanotoiminnot (kuten työmuisti, joukon vaihtaminen ja vasteen esto) näyttävät olevan herkempiä TBI-vaurioille ja niillä on suurempi vaikutus yleiseen toimintaan. Huolimatta edistymisestä PPCS:n ymmärtämisessä, mikään yksittäinen hoito ei vielä kohdistu oletettuihin TBI-mekanismeihin. Vaikka metyylifenidaatin kaltaiset lääkkeet ovatkin vähäisiä, niillä on haitallisia seurauksia, kuten estokykyä ja sydän- ja verisuonivaikutuksia, ja tällä hetkellä on vain vähän näyttöä minkä tahansa muun lääkeluokan suosittelemisesta. Kognitiivisesta kuntoutuksesta on vain lievästi apua: Psykologisen terveyden ja traumaattisten aivovaurioiden huippuosaamisen keskusten vuonna 2009 pidetyn kokouksen jälkeen ei ole saavutettu juurikaan yksimielisyyttä terapeuttipohjaisen kognitiivisten puutteiden kuntoutuksen hyödyllisyydestä tai optimaalisesta toimitustavasta. Tärkeää on, että useat todisteiden rajoitukset ovat estäneet edistymistä kohti standardoitua lähestymistapaa TBI:n jälkeisiin kognitiivisiin oireisiin, mukaan lukien: 1) käytetyt erilaiset kuntoutustoimenpiteet (eli terapeuttipohjaiset, tietokonepohjaiset); 2) tutkittu erilaisia ​​tulosmittauksia; ja 3) globaalin toiminnan hyötyjen yleistämisen puute. Viimeisimmät kokeet kognitiivisista kuntoutustoimenpiteistä sotilasväestössä ovat yrittäneet verrata näitä erilaisia ​​kuntoutusmenetelmiä. Vaikka nämä tutkimukset osoittavat, että kognitiiviset kuntoutustoimenpiteet voivat parantaa subjektiivisia oireita ja elämänlaatua mTBI:n jälkeen, ei ole selvää, kuinka tämä hyöty saavutetaan, eikä se, kohdistuuko se todella mTBI:hen liittyvään mekanismiin.

Neuromodulaatio voi nopeuttaa kognitiivista palautumista: Useat tutkimukset ovat kuvanneet tDCS:n käyttöä TBI:ssä kognitiivisen suorituskyvyn parantamiseksi, ja lähes kaikki kohdistuvat CCN:n vasempaan DLPFC-solmuun, ja vaihtelevia parannuksia on havaittu useista erilaisista stimulaatioprotokollista. On huomattava, että äskettäin tehty tDCS:n meta-analyysi neuropsykiatristen populaatioiden työmuistista osoitti, että anodaalinen tDCS parantaa merkittävästi online-työmuistin tarkkuutta (stimulaation aikana) (standardoitu keskimääräinen ero = 0,77).

rTMS on myös lupaava mTBI:n hoidossa: rTMS on tehokas neuromodulaatiotekniikka, joka saa aikaan vahvan neuroplastisuuden, hoitaa tehokkaasti sairauksia ja on paremmin luonnehdittu vaikutusmekanisminsa suhteen. Viime aikoina on raportoitu useita pieniä naturalistisia ja kontrolloituja tutkimuksia, jotka osoittavat, että sekä kiihottava että estävä rTMS ovat turvallisia mTBI-populaatiossa ja voivat parantaa aivotärähdyksen jälkeistä päänsärkyä, kroonista kipua, tinnitusta ja masennusta. Äskettäinen negatiivinen tutkimus epäspesifisestä rTMS:stä kognition vaikeassa TBI:ssä korostaa tärkeää tarvetta tarkempiin menetelmiin potilaan valintaan, hoidon valintaan ja kohdesidontaan.

Tutkimusmenettelyihin kuuluu perustestauskäynti, 16 hoitokäyntiä ja hoidon jälkeinen testauskäynti. Osallistujiin otetaan myös yhteyttä seurantaa varten 3 kuukautta ja 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Perustason testauskäynti: Tutkimusarvioinnit väestötietojen, historian ja TBI-tietojen, oireiden vakavuustietojen ja neuropsykologisen testauksen keräämiseksi valmistuvat perustestauskäynnillä. Testauksen suorittaa koulutettu tutkimushenkilöstö tutkimuksen avustajien välittömässä valvonnassa.

Peruskäynti, MRI-skannaus: Koehenkilöille tehdään 60 minuutin MRI käyttämällä 3T Siemens Prisma -skanneria sekä Albuquerquen (MRN) että Minneapolisin (CMRR) toimipisteissä. Kerätään korkearesoluutioisia T1- ja T2-painotettuja kuvia (1 x 1 x 1 mm resoluutio), DTI-, pCASL-, lepotilan fMRI- ja tehtäviin liittyviä fMRI-kuvia. Hallituksen sertifioitu neuroradiologi, joka on sokeutunut ryhmien tunnistamiseen, tarkistaa kaikki anatomiset tiedot. Kaikki positiiviset löydökset koodataan kunkin poikkeavuuden läsnäolon, sijainnin, vakavuuden ja patologian suhteen kuvantamisen CDE:n mukaisesti. Osallistujille tehdään rakenteellinen ja toiminnallinen MRI-skannaus levossa ja multisensorisen työmuistitehtävän aikana. MMWM on jatkuva suorituskykytesti, jossa koehenkilöt vastaavat samanaikaisiin visuaalisten (neliöt ruudukossa) ja kuulo- (puhutut numerot) ärsykkeiden sarjoihin painamalla painiketta, jos ärsykkeet jommassakummassa tai molemmissa sensorisissa muodoissa vastaavat edellistä ärsykettä (1 takaisin tai 2-takaisin).

Neuromodulaatio + harjoitusistunnot (yhteensä 16; kukin 1 tunti): Albuquerquessa osallistujat saavat joko aktiivisen HD-tDCS:n, aktiivisen rTMS:n tai valestimulaation vasemmalle DLPFC:lle yhteensä 30 minuuttia, 4 päivää/viikko, 4 peräkkäisen viikon ajan. Neuromodulaatioistuntojen aikana koehenkilöt kuvaavat fyysisiä tuntemuksia, kuten pistelyä tai kutinaa, käyttämällä 10 pisteen ankkuroitua Likert-asteikkoa. HD-tDCS:n antaminen lopetetaan välittömästi, jos koehenkilöt ilmoittavat 8 tai korkeammalle epämukavuudesta tai jos koehenkilöt haluavat lopettaa milloin tahansa. Koehenkilöiden mieliala-, energia-, kipu- ja kiihottumistasot arvioidaan visuaalisilla analogisilla 10-pisteen asteikoilla. Nämä tarkastukset suoritetaan joka kymmenes minuutti stimulaatioistunnon aikana.

HD-tDCS: HD-tDCS:n hallintaan käytetään Star-Stim 8 -teräväpiirtoista transkraniaalista sähköstimulaattoria. Vasemman DLPFC:n kohdistus tehdään käyttämällä tavallista EEG-suojusta, joka on kiinnitetty tiukasti kohteen päähän. Useita 10-20 EEG-järjestelmän asentoja mitataan ja varmistetaan sen varmistamiseksi, että korkki on oikein suunnattu päähän. Pyöreitä, 1 cm2 HD-tDCS-elektrodeja käytetään anodivirran syöttämiseen ja katodivirran vastaanottamiseen. Kaksi anodielektrodia asetetaan päänahkaan toiminnallisesti määritetyn DLPFC:n päälle, ja ne tuottavat kumpikin noin 1 mA virtaa yleisen tuntemuksen vähentämiseksi. Kuusi paluuelektrodia sijoitetaan eri asentoihin anodien ympärille. Jokaisen kohteen tarkka elektrodien sijoitus määritetään nykyisen mallinnusohjelmiston mukaan, joka käyttää kunkin yksilön MRI T1 -kuvia rakentaakseen 3-ulotteisen elementtimallin, jonka tavoitteena on maksimoida virrantiheys DLPFC:n sisällä ja minimoida virrantiheys sen ulkopuolella. Hoitotilanteessa virtaa käytetään 2,0 mA:lla 30 minuutin ajan, jolloin kokonaislataus on 60 mA-min. Virtaa nostetaan yli 1 minuutin ajan käynnistettäessä ja lasketaan yli 1 minuutin aikana lopettamisen yhteydessä. Jokaisen kanavan impedansseja seurataan reaaliajassa sen varmistamiseksi, että ne eivät ylitä suositeltuja rajoja (esim. 200 kiloohmia).

rTMS: Osallistujat saavat 16 TMS-istuntoa fMRI:llä tunnistetun DLPFC:n toiminta-alueelle suorittaessaan työmuistitehtävää. Magventure MagPro Transkraniaalista magneettistimulaattoria (Albuquerque, NM) ja Magstim Rapid 2 Transkraniaalista magneettistimulaattoria (Minneapolis, MN) käytetään aktiivisen ja näennäisen rTMS:n annostelemiseen vasemmalle dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen 54 veteraanissa1 (36 aktiivinen, Warfighter1). ), joilla on mTBI ja kognitiiviset aivotärähdyksen jälkeiset oireet. Ensimmäisellä kerralla annostitraus suoritetaan. Istuttuaan mukavasti tuolissa koehenkilön päätä pidetään kiinni muovattavalla tyynyllä ja hänelle annetaan korvatulpat suojaamaan kelan purkautumismelulta. Pintaelektromyografiajohdot asetetaan puhtaalle iholle oikean käden ensimmäisen selkäluun välisen (FDI) lihaksen yli. Lihaksen motorinen aivokuoren hotspot tunnistetaan yksipulssisella TMS:llä, joka toimitetaan kontralateraaliseen pallonpuoliskoon. Lepomotorinen kynnys määritellään pienimmäksi stimulaation intensiteetiksi, joka tarvitaan motorisen potentiaalin aikaansaamiseksi ja joka täyttää TMS Clinical Societyn tavanomaiset kriteerit 50 uV huipusta huippuun viidessä tutkimuksessa 10:stä. Kohteen fMRI-tiedot ladataan neuronavigoinnin seurantatietokoneeseen toiminnallisen hotspotin paikallistamiseksi DLPFC:ssä. Kohdistustietokoneeseen kytketty infrapunakamera seuraa kohteen pään ja TMS-kelan kolmiulotteisia asentoja reaaliajassa kiinnitettyjen seurantamerkkien avulla. TMS-käämi sijoitetaan sitten vasemman otsan päälle käyttämällä yhteisrekisteröityjä MRI-tietoja ja tunnistettuja pään maamerkkejä. Jokaisessa istunnossa toimitetaan jopa 1 800 pulssia tavanomaisten eksitatorisen TMS:n parametrien mukaisesti (esim. 60 sarjaa 10 triplettipulssia, taajuus 5 Hz, junan kesto 2 sekuntia, junien välinen aikaväli 8 sekuntia). Magneettikentän voimakkuus on 120 % moottorin lepokynnyksestä. Magneettikentän voimakkuuden lisäämistä voidaan käyttää ensimmäisessä istunnossa siedettävyyden vuoksi. Sivuvaikutuksia seurataan ja kelan kulmaa säädetään siedettävyyden parantamiseksi tarvittaessa sijoittelusta tinkimättä.

Huijaus: Huijausryhmä (yhteensä n=36) jaetaan: puolet (n=18) saa vale HD-tDCS:n ja puolet (n=18) vale-rTMS:n. Osallistujat, jotka saavat vale HD-tDCS:n, saavat virran rampin todellisen toimenpiteen voimakkuuteen 30 sekunnissa, jonka jälkeen virta laskee alle 0,1 mA:iin, jolla ei ole osoitettu olevan fysiologista vaikutusta. Kun stimulaatiojaksoa on jäljellä minuutti, virta nousee täyteen voimakkuuteen 30 sekunnissa ja laskee sitten 30 sekunnissa. Tätä paradigmaa käytetään kontrollointitilanteena stimulaation puuttumisen sijaan, jotta voidaan rinnastaa toimenpiteen osa-alueet (elektrodien valmistelu ja käyttö) ja antaa osallistujalle fyysinen tunne, joka on jossain määrin samanlainen kuin todellisessa stimulaatiossa. ryhmässä pysyen kuitenkin selvästi alle tason, joka riittää vaikuttamaan aivojen toimintaan ja käyttäytymiseen. Kaksoissokkoutuksen suorittamiseksi HD-tDCS-kone on ohjelmoitu satunnaistamaan vale-stimulaatio ja aktiivinen stimulaatio ja pitää kirjaa stimulaatioprotokollasta myöhempää kyselyä varten. Sham rTMS toimitetaan valekelalla, joka ei toimita fysiologisesti aktiivisia magneettikenttiä aivoihin. Se luo samanlaisen äänen kuin aktiivinen rTMS-kela, ja siinä on elektrodeja, jotka koskettavat ihoa ja tuottavat lievän sähkövirran, joka muistuttaa tyypillisten rTMS-pulssien aiheuttamia tuntemuksia. Kaksoissokkoa ylläpidetään käyttämällä kullekin aiheelle määritettyjä satunnaistettuja ohjelmakoodeja, jotka sanelevat osallistujalle kelan valinnan.

Kognitiiviset koulutustehtävät: Kaikissa ryhmissä osallistujille annetaan APT-3-harjoitusakkua 30 minuutin ajan jokaisessa harjoituskerrassa, hoidon ja huijauksen aikana. Jokaisen istunnon materiaalin määrittelee opintohenkilöstö etukäteen ennalta määrätyn opetussuunnitelman mukaisesti, ja osallistuja etenee materiaalin läpi niin tehokkaasti kuin pystyy. Jos rTMS annetaan, koulutus tapahtuu rTMS:n päätyttyä. Jos HD-tDCS annetaan, harjoitus tapahtuu samanaikaisesti stimulaation aikana.

Hoidon jälkeinen käynti: Kun 16 neuromodulaatio + harjoituskertaa on suoritettu, peruskäynnin testaus ja arvioinnit toistetaan hoidon jälkeiselle käynnille, mukaan lukien neuropsykologinen testaus, oireiden arviointi ja MRI. Väestötietoja ei toisteta.

Pitkäaikainen seuranta (30 min kumpikin): 3 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua neuromodulaatio- ja kognitiivisen koulutuksen saamisesta koehenkilöihin ollaan yhteydessä puhelimitse ja heille annetaan oiretaakan ja elämänlaadun arviointityökaluja.