Kontroller nettverksnevromodulering for å forbedre kognitiv trening ved kompleks traumatisk hjerneskade (CONNECT-TBI)

Hjernerystelser fra blast- og non-blast-mekanismer kan føre til forlengede post-hjernerystelsessymptomer (PPCS) med ødeleggende konsekvenser for tilbakeføring til tjeneste, funksjonell uavhengighet og livskvalitet. Dessverre har algoritmiske rehabiliteringsmodaliteter begrenset generaliserbarhet og har små effektstørrelser, potensielt på grunn av begrenset målengasjement, mens medisiner er beskjedent effektive, men har betydelig risiko (f.eks. avhengighet).

Kognitive symptomer etter mTBI er vanlige og ødeleggende: I motsetning til konvensjonell visdom er mTBI ofte ikke "mild" med hensyn til funksjonshemming, med opptil 22 % av pasientene som rapporterer funksjonshemming ett år etter skade. Spesielt ser eksekutive funksjoner (som arbeidsminne, settskifting og responshemming) ut til å være mer følsomme for TBI-skader og har større innvirkning på den generelle funksjonen. Til tross for fremskritt i vår forståelse av PPCS, er ingen enkelt behandling ennå rettet mot antatte TBI-mekanismer. Medisiner som metylfenidat, selv om de er beskjedne nyttige, har uheldige konsekvenser som desinhibering og kardiovaskulære effekter, og det finnes for tiden lite bevis for å anbefale noen annen klasse medisiner. Kognitiv rehabilitering er bare i liten grad nyttig: Siden møtet i 2009 i Defense Centers for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury, har det blitt oppnådd liten konsensus om nytten eller optimale leveringsmåter for terapeutbasert rehabilitering av kognitive defekter. Viktigere, flere begrensninger i evidensgrunnlaget har hindret fremgang mot en standardisert tilnærming til post-TBI kognitive symptomer, inkludert: 1) varierte rehabiliteringsintervensjoner brukt (dvs. terapeutbasert, datamaskinbasert); 2) varierte utfallsmål studert; og 3) mangel på generalisering av fordeler for global funksjon. De siste forsøkene med kognitive rehabiliteringsintervensjoner i militære populasjoner har forsøkt å sammenligne disse ulike rehabiliteringstilnærmingene. Selv om disse studiene viser at kognitive rehabiliteringsintervensjoner kan forbedre subjektive symptomer og livskvalitet etter mTBI, er det ikke klart hvordan denne fordelen oppnås, og heller ikke om den faktisk er rettet mot en mTBI-relatert mekanisme.

Nevromodulering kan akselerere kognitiv utvinning: Flere studier har beskrevet bruk av tDCS i TBI for kognitiv ytelse, nesten alle rettet mot venstre DLPFC-knute til CCN, med variable forbedringer notert fra en rekke forskjellige stimuleringsprotokoller. En fersk metaanalyse av tDCS for arbeidsminne i nevropsykiatriske populasjoner viste at anodal tDCS gir betydelig forbedring i online (under stimulering) arbeidsminnenøyaktighet (standardisert gjennomsnittlig forskjell = 0,77).

rTMS viser også løfte for behandling av mTBI: rTMS er en kraftig nevromodulasjonsteknikk som induserer robust nevroplastisitet, effektivt behandler sykdom og er bedre karakterisert når det gjelder virkningsmekanismen. Nylig har flere små naturalistiske og kontrollerte studier blitt rapportert, som indikerer at både eksitatorisk og hemmende rTMS er trygge i mTBI-populasjonen og kan forbedre post-hjernerystelse hodepine, kronisk smerte, tinnitus og depresjon. En nylig negativ utprøving av ikke-spesifikk rTMS for kognisjon ved alvorlig TBI fremhever det viktige behovet for mer presise metoder for pasientvalg, behandlingsvalg og målengasjement.

Studieprosedyrer involverer et baseline testbesøk, 16 behandlingsbesøk og et testbesøk etter behandling. Deltakerne vil også bli kontaktet 3 måneder og 6 måneder etter behandling for oppfølging.

Baseline-testbesøk: Studievurderinger for innsamling av demografisk informasjon, historie og TBI-data, informasjon om symptomenes alvorlighetsgrad og nevropsykologisk testing vil bli fullført ved baseline-testbesøket. Testing vil bli utført av opplært studiepersonell under direkte tilsyn av studiemedundersøkerne.

Grunnlinjebesøk, MR-skanning: Forsøkspersonene vil gjennomgå en 60-minutters MR med en 3T Siemens Prisma-skanner både på Albuquerque (MRN) og Minneapolis (CMRR). Høyoppløselige T1- og T2-vektede bilder (1 x 1 x 1 mm oppløsning), DTI, pCASL, hviletilstand fMRI og oppgaverelatert fMRI vil bli samlet inn. Alle anatomiske data vil bli gjennomgått av en styresertifisert nevroradiolog blindet for gruppeidentifikasjon. Alle positive funn vil bli kodet for tilstedeværelse, plassering, alvorlighetsgrad og patologi for hver abnormitet, i samsvar med bildediagnostisk CDE. Deltakerne skal gjennomgå strukturell og funksjonell MR-skanning i hvile og under en multisensorisk arbeidsminneoppgave. MMWM er en kontinuerlig ytelsestest der forsøkspersoner reagerer på samtidige sekvenser av visuelle (kvadrater på et rutenett) og auditive (talte tall) stimuli ved å trykke på en knapp hvis stimuli i en eller begge sensoriske modaliteter samsvarer med en tidligere stimulus (1-back eller 2-back).

Nevromodulering + treningsøkter (totalt 16; 1 time hver): I Albuquerque, etter fullføring av baseline-besøket, vil deltakerne motta enten aktiv HD-tDCS, aktiv rTMS eller falsk stimulering til venstre DLPFC i totalt 30 minutter, 4 dager/uke, i 4 sammenhengende uker. Under nevromodulasjonssesjoner vil forsøkspersonene beskrive fysiske opplevelser som prikking eller kløe ved hjelp av en 10-punkts forankret Likert-skala. Administrering av HD-tDCS vil bli stoppet umiddelbart hvis forsøkspersoner rapporterer 8 eller høyere for ubehag, eller hvis forsøkspersoner ønsker å slutte når som helst. Forsøkspersonene vil få sitt humør, energi, smerte og opphisselse vurdert ved hjelp av visuelle analoge 10-punkts skalaer. Disse kontrollene vil skje hvert tiende minutt under stimuleringsøkten.

HD-tDCS: Star-Stim 8 høyoppløselig transkraniell elektrisk stimulator vil bli brukt til å administrere HD-tDCS. Målretting av venstre DLPFC vil bli gjort ved å bruke en standard EEG-hette festet tett til motivets hode. Flere 10-20 EEG-systemposisjoner vil bli målt og bekreftet for å sikre at hetten er riktig orientert på hodet. Runde, 1 cm2 HD-tDCS-elektroder vil bli brukt til å levere anodalstrøm og motta katodisk strøm. To anodale elektroder vil bli plassert på hodebunnen over den funksjonelt bestemte DLPFC, som leverer omtrent 1 mA strøm hver, for å redusere den generelle følelsen. Seks returelektroder vil bli plassert i ulike posisjoner rundt anodene. Nøyaktig elektrodeplassering for hvert emne vil bli bestemt i henhold til gjeldende modelleringsprogramvare som vil bruke hver enkelts MRI T1-bilder til å konstruere en 3-dimensjonal finitt element-modell som tar sikte på å maksimere strømtettheten i DLPFC mens strømtettheten utenfor den minimeres. Strøm for behandlingstilstanden vil påføres ved 2,0 mA i 30 minutter for en total levert ladning på 60 mA-min. Strømmen vil bli rampet opp over 1 minutt ved initiering og rampet ned over 1 minutt med avslutning. Impedansene overvåkes i sanntid for hver kanal for å sikre at de ikke overskrider anbefalte grenser (f.eks. 200 kilo-ohm).

rTMS: Deltakerne vil motta 16 økter med TMS til funksjonsområdet i DLPFC identifisert med fMRI mens de utfører en arbeidsminneoppgave. En Magventure MagPro Transcranial Magnetic Stimulator (Albuquerque, NM) og en Magstim Rapid 2 Transcranial Magnetic Stimulator (Minneapolis, MN) vil bli brukt til å administrere aktiv og sham rTMS til venstre dorsolateral prefrontal cortex hos 54 veteraner og krigssoldater (36 aktive, 186 aktive) ) med mTBI og kognitive postkonkussive symptomer. Ved første økt vil dosetitrering utføres. Etter å ha sittet komfortabelt i stolen holdes motivets hode med en formbar pute, og de får ørepropper for å beskytte mot spoleutladningsstøy. Overflateelektromyografiledninger vil bli brukt på ren hud over høyre hånd over den første dorsal interosseous (FDI) muskelen. Den motoriske cortex-hotspot for muskelen vil bli identifisert med enkeltpuls-TMS levert til den kontralaterale halvkulen. Hvilemotorisk terskel vil bli bestemt til å være den laveste stimuleringsintensiteten som er nødvendig for å fremkalle et motorisk fremkalt potensial som oppfyller TMS Clinical Societys konvensjonelle kriterier på 50 uV topp-til-topp i 5 av 10 forsøk. Emnets fMRI-data lastes inn i nevronavigasjonssporingsdatamaskinen for å finne det funksjonelle hotspotet i DLPFC. Et infrarødt kamera koblet til måldatamaskinen vil spore de tredimensjonale posisjonene til motivets hode og TMS-spolen i sanntid, via påsatte sporingsmarkører. TMS-spolen plasseres deretter over venstre panne ved hjelp av de samregistrerte MR-dataene og identifiserte landemerker. I hver økt vil det leveres opptil 1800 pulser i henhold til konvensjonelle parametere for eksitatorisk TMS (f.eks. 60 tog à 10 triplettpulser, frekvens 5 Hz, togvarighet 2 sekunder, intertogintervall 8 sekunder). Magnetisk feltstyrke vil være 120 % av hvilemotorterskel. Opptrapping av magnetfeltstyrken kan brukes i den første økten for tolerabilitet. Bivirkninger vil bli overvåket og spolevinkelen justert for å forbedre tolerabiliteten om nødvendig uten at det går på bekostning av plasseringen.

Sham: Den falske gruppen (n=36 totalt) vil bli delt: halvparten (n=18) vil motta sham HD-tDCS, og halvparten (n=18) vil motta sham rTMS. Deltakere som mottar sham HD-tDCS vil motta en strømrampe opp til intensiteten til den virkelige intervensjonen i løpet av 30 sekunder, deretter vil strømmen rampe ned til < 0,1 mA, en mengde som har vist seg å ikke ha noen fysiologisk effekt. Med 1 minutt igjen av stimuleringsøkten vil strømmen rampe opp til full styrke på 30 sekunder, og deretter rampe ned på 30 sekunder. Dette paradigmet brukes som en kontrollbetingelse, snarere enn fravær av stimulering, for å sette likhetstegn mellom aspekter av prosedyren (forberedelse og påføring av elektroder), og for å gi deltakeren en grad av fysisk følelse som er noe lik den til den virkelige stimuleringen. gruppe mens de holder seg godt under nivået som er tilstrekkelig til å påvirke hjernens funksjon og atferd. For å oppnå en dobbel blind, er HD-tDCS-maskinen programmert til å randomisere sham versus aktiv stimulering og holder styr på stimuleringsprotokollen for senere spørring. Sham rTMS leveres med en falsk spole, som ikke leverer noen fysiologisk aktive magnetfelt til hjernen. Den lager en lignende lyd som den aktive rTMS-spolen, og har elektroder som kommer i kontakt med huden og leverer en mild elektrisk strøm som ligner følelsene forårsaket av typiske rTMS-pulser. Double blind opprettholdes ved bruk av randomiserte programkoder tildelt hvert fag, og som dikterer valg av spole for deltakeren.

Kognitive treningsoppgaver: For alle grupper vil deltakerne få administrert APT-3 treningsbatteri i 30 minutter ved hver økt, under behandling og sham. Hver økts materiale vil bli bestemt av studiepersonalet på forhånd i henhold til en forhåndsbestemt pensum, og deltakeren vil gå gjennom materialet så effektivt de kan. Dersom rTMS er gitt, vil opplæringen finne sted etter at rTMS er gjennomført. Hvis HD-tDCS gis, vil treningen foregå samtidig mens stimuleringen pågår.

Etterbehandlingsbesøk: Etter at de 16 nevromodulasjons + treningsøktene er fullført, gjentas testingen og vurderingene fra baselinebesøket for besøket etter behandling, inkludert nevropsykologisk testing, symptomvurdering og MR. Demografisk informasjon vil ikke bli gjentatt.

Langtidsoppfølging (30 min hver): 3 måneder og 6 måneder etter mottatt nevromodulering og kognitiv trening, vil forsøkspersonene bli kontaktet via telefon og administrert symptombyrde og livskvalitetsvurderingsverktøy.