Controlenetwerk neuromodulatie om cognitieve training bij complex traumatisch hersenletsel te verbeteren (CONNECT-TBI)

Hersenschuddingen door ontploffings- en niet-ontploffingsmechanismen kunnen leiden tot langdurige post-concussieve symptomen (PPCS) met slopende gevolgen voor de terugkeer naar de dienst, functionele onafhankelijkheid en kwaliteit van leven. Helaas zijn algoritmische rehabilitatiemodaliteiten beperkt generaliseerbaar en hebben ze kleine effectgroottes, mogelijk vanwege de beperkte betrokkenheid van het doelwit, terwijl medicijnen matig effectief zijn maar aanzienlijke risico's met zich meebrengen (bijvoorbeeld verslaving).

Cognitieve symptomen na mTBI komen vaak voor en zijn slopend: in tegenstelling tot wat algemeen wordt aangenomen, zijn mTBI vaak niet "mild" wat betreft invaliditeit, waarbij tot 22% van de patiënten een jaar na het letsel melding maakt van functionele beperkingen. Met name executieve functies (zoals werkgeheugen, set shifting en responsinhibitie) blijken gevoeliger te zijn voor TBI-schade en hebben een grotere invloed op het algehele functioneren. Ondanks de vooruitgang in ons begrip van PPCS, is er nog geen enkele behandeling gericht op vermeende TBI-mechanismen. Medicijnen zoals methylfenidaat, hoewel bescheiden nuttig, hebben nadelige gevolgen zoals ontremming en cardiovasculaire effecten, en er is momenteel weinig bewijs om een ​​andere klasse medicatie aan te bevelen. Cognitieve rehabilitatie is slechts matig nuttig: sinds de bijeenkomst in 2009 van de Defence Centres for Excellence of Psychological Health and Traumatic Brain Injury is er weinig consensus bereikt over het nut of de optimale wijze van levering voor op een therapeut gebaseerde rehabilitatie van cognitieve tekorten. Belangrijk is dat verschillende beperkingen in de bewijsbasis de voortgang naar een gestandaardiseerde benadering van cognitieve symptomen na TBI hebben belemmerd, waaronder: 1) gevarieerde gebruikte revalidatie-interventies (d.w.z. therapeut-gebaseerd, computergebaseerd); 2) verschillende onderzochte uitkomstmaten; en 3) gebrek aan veralgemening van voordelen voor mondiaal functioneren. De meest recente onderzoeken naar cognitieve rehabilitatie-interventies bij militaire bevolkingen hebben geprobeerd deze verschillende rehabilitatiebenaderingen te vergelijken. Hoewel deze onderzoeken aantonen dat cognitieve revalidatie-interventies de subjectieve symptomen en kwaliteit van leven na mTBI kunnen verbeteren, is het niet duidelijk hoe dit voordeel wordt bereikt, noch of het daadwerkelijk gericht is op een mTBI-gerelateerd mechanisme.

Neuromodulatie kan cognitief herstel versnellen: meerdere onderzoeken hebben het gebruik van tDCS in TBI voor cognitieve prestaties beschreven, bijna allemaal gericht op de linker DLPFC-knoop van de CCN, met variabele verbeteringen die werden opgemerkt door een verscheidenheid aan verschillende stimulatieprotocollen. Merk op dat een recente meta-analyse van tDCS voor werkgeheugen in neuropsychiatrische populaties aantoonde dat anodale tDCS een significante verbetering oplevert in online (tijdens stimulatie) werkgeheugennauwkeurigheid (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,77).

rTMS is ook veelbelovend voor de behandeling van mTBI: rTMS is een krachtige neuromodulatietechniek die robuuste neuroplasticiteit induceert, ziekten effectief behandelt en beter wordt gekarakteriseerd in termen van het werkingsmechanisme. Onlangs zijn er verschillende kleine naturalistische en gecontroleerde onderzoeken gerapporteerd, die aangeven dat zowel prikkelende als remmende rTMS veilig zijn in de mTBI-populatie en post-concussieve hoofdpijn, chronische pijn, tinnitus en depressie kunnen verbeteren. Een recent negatief onderzoek naar niet-specifieke rTMS voor cognitie bij ernstig TBI benadrukt de belangrijke behoefte aan nauwkeurigere methoden voor patiëntenselectie, behandelingsselectie en doelbetrokkenheid.

Studieprocedures omvatten een testbezoek bij aanvang, 16 behandelingsbezoeken en een testbezoek na de behandeling. Deelnemers zullen ook worden gecontacteerd op 3 maanden en 6 maanden na de behandeling voor follow-up.

Baseline-testbezoek: Studiebeoordelingen voor het verzamelen van demografische informatie, geschiedenis en TBI-gegevens, informatie over de ernst van de symptomen en neuropsychologische tests zullen worden voltooid tijdens het baseline-testbezoek. Testen zullen worden uitgevoerd door getraind onderzoekspersoneel onder direct toezicht van de medeonderzoekers van het onderzoek.

Basislijnbezoek, MRI-scanning: proefpersonen ondergaan een MRI van 60 minuten met behulp van een 3T Siemens Prisma-scanner op zowel de locaties Albuquerque (MRN) als Minneapolis (CMRR). T1- en T2-gewogen afbeeldingen met hoge resolutie (1 x 1 x 1 mm resolutie), DTI, pCASL, rusttoestand fMRI en taakgerelateerde fMRI worden verzameld. Alle anatomische gegevens worden beoordeeld door een gecertificeerde neuroradioloog die blind is voor groepsidentificatie. Alle positieve bevindingen worden gecodeerd op aanwezigheid, locatie, ernst en pathologie van elke afwijking, in overeenstemming met de CDE's voor beeldvorming. Deelnemers ondergaan structurele en functionele MRI-scanning in rust en tijdens een multisensorische werkgeheugentaak. De MMWM is een continue prestatietest waarbij proefpersonen reageren op gelijktijdige opeenvolgingen van visuele (vierkantjes op een raster) en auditieve (gesproken nummers) stimuli door op een knop te drukken als stimuli in een of beide sensorische modaliteiten overeenkomen met een eerdere stimulus (1-terug of 2-rug).

Neuromodulatie + trainingssessies (16 in totaal; elk 1 uur): In Albuquerque krijgen deelnemers na voltooiing van het basislijnbezoek ofwel actieve HD-tDCS, actieve rTMS of schijnstimulatie naar de linker DLPFC gedurende in totaal 30 minuten, 4 dagen/week, gedurende 4 opeenvolgende weken. Tijdens neuromodulatiesessies beschrijven proefpersonen fysieke gewaarwordingen zoals tintelingen of jeuk met behulp van een 10-punts verankerde Likert-schaal. Toediening van HD-tDCS zal onmiddellijk worden gestopt als proefpersonen 8 of hoger melden voor ongemak, of als proefpersonen op elk moment willen stoppen. Onderwerpen zullen hun stemming, energie, pijn en opwindingsniveaus laten beoordelen met behulp van visuele analoge 10-puntsschalen. Deze controles vinden elke tien minuten plaats tijdens de stimulatiesessie.

HD-tDCS: De Star-Stim 8 high-definition transcraniële elektrische stimulator zal worden gebruikt om HD-tDCS toe te dienen. Het richten van de linker DLPFC zal worden gedaan door gebruik te maken van een standaard EEG-dop die precies op het hoofd van de proefpersoon past. Verschillende 10-20 EEG-systeemposities worden gemeten en bevestigd om ervoor te zorgen dat de dop correct op het hoofd is georiënteerd. Er zullen ronde HD-tDCS-elektroden van 1 cm2 worden gebruikt om anodische stroom te leveren en kathodische stroom te ontvangen. Er worden twee anodische elektroden op de hoofdhuid geplaatst over de functioneel bepaalde DLPFC, die elk ongeveer 1 mA stroom leveren, om het algehele gevoel te verminderen. Zes retourelektroden worden op verschillende posities rond de anoden geplaatst. De precieze plaatsing van de elektroden voor elk onderwerp zal worden bepaald volgens de huidige modelleringssoftware die de MRI T1-beelden van elk individu zal gebruiken om een ​​driedimensionaal eindig-elementenmodel te construeren met als doel de stroomdichtheid binnen de DLPFC te maximaliseren en de stroomdichtheid daarbuiten te minimaliseren. De stroom voor de behandelingsconditie zal gedurende 30 minuten worden toegepast op 2,0 mA voor een totale afgegeven lading van 60 mA-min. De stroom wordt bij aanvang gedurende 1 minuut verhoogd en bij beëindiging gedurende 1 minuut verlaagd. Impedanties worden voor elk kanaal in realtime gecontroleerd om ervoor te zorgen dat ze de aanbevolen limieten (bijv. 200 kilo-ohm) niet overschrijden.

rTMS: Deelnemers ontvangen 16 TMS-sessies in het functionele gebied in de DLPFC geïdentificeerd met fMRI tijdens het uitvoeren van een werkgeheugentaak. Een Magventure MagPro transcraniële magnetische stimulator (Albuquerque, NM) en een Magstim Rapid 2 transcraniële magnetische stimulator (Minneapolis, MN) zullen worden gebruikt om actieve en schijn-rTMS toe te dienen aan de linker dorsolaterale prefrontale cortex bij 54 veteranen en oorlogsvechters (36 actieve, 18 schijnvertoningen). ) met mTBI en cognitieve postconcussieve symptomen. Tijdens de eerste sessie zal dosistitratie worden uitgevoerd. Nadat ze comfortabel in de stoel hebben gezeten, wordt het hoofd van de proefpersoon vastgehouden met een vormbaar kussen en krijgen ze oordoppen om zich te beschermen tegen het geluid van de ontlading van de spoel. Oppervlakte-elektromyografie-leads worden aangebracht op een schone huid over de rechterhand over de eerste dorsale interossale (FDI) spier. De hotspot van de motorische cortex voor de spier wordt geïdentificeerd met TMS met één puls die wordt afgeleverd aan de contralaterale hemisfeer. De motorische rustdrempel zal worden bepaald als de laagste stimulatie-intensiteit die nodig is om een ​​motorisch opgewekt potentieel op te wekken dat voldoet aan de conventionele criteria van TMS Clinical Society van 50 uV piek-tot-piek bij 5 van de 10 onderzoeken. De fMRI-gegevens van het onderwerp worden in de neuronavigatie-volgcomputer geladen om de functionele hotspot binnen de DLPFC te lokaliseren. Een infraroodcamera die is aangesloten op de doelcomputer, volgt de driedimensionale posities van het hoofd van het onderwerp en de TMS-spoel in realtime, via aangebrachte volgmarkeringen. De TMS-spoel wordt vervolgens over het linkervoorhoofd geplaatst met behulp van de co-geregistreerde MRI-gegevens en geïdentificeerde oriëntatiepunten van het hoofd. In elke sessie worden maximaal 1800 pulsen afgegeven volgens conventionele parameters voor prikkelende TMS (bijv. 60 treinen van 10 tripletpulsen, frequentie 5 Hz, treinduur 2 seconden, interval tussen treinen 8 seconden). De magnetische veldsterkte is 120% van de motordrempel in rust. Het verhogen van de magnetische veldsterkte kan tijdens de eerste sessie worden gebruikt voor verdraagbaarheid. Bijwerkingen worden gecontroleerd en de hoek van de spoel wordt aangepast om de verdraagbaarheid indien nodig te verbeteren zonder de plaatsing in gevaar te brengen.

Sham: De sham-groep (n=36 in totaal) wordt gesplitst: de helft (n=18) krijgt sham HD-tDCS en de helft (n=18) krijgt sham rTMS. Deelnemers die schijn-HD-tDCS krijgen, krijgen een stroomtoename tot de intensiteit van de echte interventie in 30 seconden, waarna de stroom afneemt tot <0,1 mA, een hoeveelheid waarvan is aangetoond dat deze geen enkel fysiologisch effect heeft. Met nog 1 minuut te gaan in de stimulatiesessie, zal de stroom in 30 seconden toenemen tot volle sterkte en vervolgens in 30 seconden afnemen. Dit paradigma wordt gebruikt als controlevoorwaarde, in plaats van de afwezigheid van stimulatie, om aspecten van de procedure (voorbereiding en toepassing van elektroden) gelijk te stellen en om de deelnemer een mate van fysieke sensatie te geven die enigszins lijkt op die van de echte stimulatie groep terwijl het ruim onder het niveau blijft dat voldoende is om de hersenfunctie en het gedrag te beïnvloeden. Om dubbel blind te bereiken, is de HD-tDCS-machine geprogrammeerd om schijn- versus actieve stimulatie willekeurig te verdelen en houdt het stimulatieprotocol bij voor later onderzoek. Sham rTMS wordt geleverd met een schijnspoel, die geen fysiologisch actieve magnetische velden aan de hersenen levert. Het creëert een soortgelijk geluid als de actieve rTMS-spoel en heeft elektroden die contact maken met de huid en een milde elektrische stroom afgeven die lijkt op de gewaarwordingen die worden veroorzaakt door typische rTMS-pulsen. Dubbelblind wordt gehandhaafd door gebruik te maken van willekeurige programmacodes die aan elk onderwerp zijn toegewezen en die de keuze van de spoel voor de deelnemer dicteren.

Cognitieve trainingstaken: Voor alle groepen krijgen de deelnemers de APT-3-trainingsbatterij gedurende 30 minuten toegediend bij elke sessie, tijdens de behandeling en tijdens de schijnvertoning. Het materiaal van elke sessie wordt vooraf bepaald door het studiepersoneel volgens een vooraf bepaalde syllabus, en de deelnemer zal het materiaal zo efficiënt mogelijk doorlopen. Indien rTMS wordt gegeven, vindt de training plaats nadat rTMS is afgerond. Als HD-tDCS wordt gegeven, vindt de training gelijktijdig plaats terwijl de stimulatie plaatsvindt.

Bezoek na de behandeling: nadat de 16 neuromodulatie + trainingssessies zijn voltooid, worden de tests en beoordelingen van het basislijnbezoek herhaald voor het bezoek na de behandeling, inclusief neuropsychologische tests, symptoombeoordeling en MRI. Demografische informatie wordt niet herhaald.

Follow-up op lange termijn (elk 30 min): 3 maanden en 6 maanden na het ontvangen van neuromodulatie en cognitieve training, zullen de proefpersonen telefonisch worden gecontacteerd en hulpmiddelen voor het beoordelen van de symptomen en de kwaliteit van leven worden toegediend.