Neuromodulación de redes de control para mejorar el entrenamiento cognitivo en lesiones cerebrales traumáticas complejas (CONNECT-TBI)

Las conmociones cerebrales causadas por mecanismos explosivos y no explosivos pueden provocar síntomas posteriores a la conmoción cerebral prolongados (PPCS, por sus siglas en inglés) con consecuencias debilitantes para el regreso al servicio, la independencia funcional y la calidad de vida. Desafortunadamente, las modalidades de rehabilitación algorítmica son de generalización limitada y tienen tamaños de efecto pequeños, posiblemente debido a la participación limitada del objetivo, mientras que los medicamentos son moderadamente eficaces pero conllevan riesgos significativos (p. ej., adicción).

Los síntomas cognitivos después de la LCT son comunes y debilitantes: contrariamente a la sabiduría convencional, la LCT a menudo no es "leve" con respecto a la discapacidad, con hasta el 22 % de los pacientes que informan deterioro funcional un año después de la lesión. En particular, las funciones ejecutivas (como la memoria de trabajo, el cambio de configuración y la inhibición de la respuesta) parecen ser más sensibles al daño TBI y tienen un mayor impacto en el funcionamiento general. A pesar de los avances en nuestra comprensión del PPCS, ningún tratamiento único se dirige aún a los mecanismos putativos de TBI. Los medicamentos como el metilfenidato, si bien son modestamente útiles, tienen consecuencias adversas como desinhibición y efectos cardiovasculares, y actualmente existe poca evidencia para recomendar cualquier otra clase de medicamento. La rehabilitación cognitiva es solo levemente útil: desde la reunión de 2009 de los Centros de Defensa para la Excelencia en Salud Psicológica y Lesiones Cerebrales Traumáticas, se ha alcanzado poco consenso con respecto a la utilidad o los medios óptimos de entrega para la rehabilitación de los déficits cognitivos basada en un terapeuta. Es importante destacar que varias limitaciones en la base de evidencia han impedido el progreso hacia un enfoque estandarizado para los síntomas cognitivos posteriores a una LCT, que incluyen: 1) diversas intervenciones de rehabilitación utilizadas (es decir, basadas en terapeutas, basadas en computadora); 2) diversas medidas de resultado estudiadas; y 3) falta de generalización de los beneficios para el funcionamiento global. Los ensayos más recientes de intervenciones de rehabilitación cognitiva en poblaciones militares han intentado comparar estos diferentes enfoques de rehabilitación. Si bien estos estudios demuestran que las intervenciones de rehabilitación cognitiva pueden mejorar los síntomas subjetivos y la calidad de vida después de la LCT, no está claro cómo se logra este beneficio, ni si realmente se dirige a un mecanismo relacionado con la LCT.

La neuromodulación puede acelerar la recuperación cognitiva: Múltiples estudios han descrito el uso de tDCS en TBI para el rendimiento cognitivo, casi todos dirigidos al nódulo DLPFC izquierdo del CCN, con mejoras variables observadas a partir de una variedad de protocolos de estimulación diferentes. Cabe destacar que un metanálisis reciente de tDCS para la memoria de trabajo en poblaciones neuropsiquiátricas mostró que la tDCS anódica produce una mejora significativa en la precisión de la memoria de trabajo en línea (durante la estimulación) (diferencia de medias estandarizada = 0,77).

La rTMS también se muestra prometedora para el tratamiento de la mTBI: la rTMS es una poderosa técnica de neuromodulación que induce una robusta neuroplasticidad, trata eficazmente la enfermedad y se caracteriza mejor en términos de su mecanismo de acción. Recientemente, se informaron varios estudios pequeños naturalistas y controlados que indican que tanto la EMTr excitatoria como la inhibidora son seguras en la población con TBIm y pueden mejorar los dolores de cabeza posteriores a la conmoción cerebral, el dolor crónico, el tinnitus y la depresión. Un reciente ensayo negativo de rTMS no específico para la cognición en TBI grave destaca la importante necesidad de métodos más precisos de selección de pacientes, selección de tratamiento y participación de objetivos.

Los procedimientos del estudio incluyen una visita de prueba inicial, 16 visitas de tratamiento y una visita de prueba posterior al tratamiento. También se contactará a los participantes a los 3 meses y 6 meses después del tratamiento para el seguimiento.

Visita de prueba inicial: las evaluaciones del estudio para recopilar información demográfica, antecedentes y datos de TBI, información sobre la gravedad de los síntomas y pruebas neuropsicológicas se completarán en la visita de prueba inicial. Las pruebas serán realizadas por personal capacitado del estudio bajo la supervisión directa de los coinvestigadores del estudio.

Visita inicial, resonancia magnética: los sujetos se someterán a una resonancia magnética de 60 minutos con un escáner 3T Siemens Prisma en los sitios de Albuquerque (MRN) y Minneapolis (CMRR). Se recopilarán imágenes ponderadas en T1 y T2 de alta resolución (resolución de 1 x 1 x 1 mm), DTI, pCASL, resonancia magnética funcional en estado de reposo y resonancia magnética funcional relacionada con la tarea. Todos los datos anatómicos serán revisados ​​por un neurorradiólogo certificado por la junta que ignora la identificación del grupo. Todos los hallazgos positivos se codificarán por presencia, ubicación, gravedad y patología de cada anomalía, de acuerdo con las EDC de imágenes. Los participantes se someterán a una resonancia magnética estructural y funcional en reposo y durante una tarea de memoria de trabajo multisensorial. El MMWM es una prueba de rendimiento continuo en la que los sujetos responden a secuencias simultáneas de estímulos visuales (cuadrados en una cuadrícula) y auditivos (números hablados) presionando un botón si los estímulos en una o ambas modalidades sensoriales coinciden con un estímulo anterior (1-atrás o 2-espalda).

Sesiones de neuromodulación + entrenamiento (16 en total; 1 hora cada una): en Albuquerque, luego de completar la visita inicial, los participantes recibirán HD-tDCS activa, rTMS activa o estimulación simulada en la DLPFC izquierda por un total de 30 minutos, 4 días/semana, durante 4 semanas consecutivas. Durante las sesiones de neuromodulación, los sujetos describirán sensaciones físicas como hormigueo o picazón utilizando una escala Likert anclada de 10 puntos. La administración de HD-tDCS se detendrá inmediatamente si los sujetos reportan 8 o más por malestar, o si los sujetos desean detenerse en cualquier momento. Se evaluará el estado de ánimo, la energía, el dolor y los niveles de excitación de los sujetos mediante escalas analógicas visuales de 10 puntos. Estos controles se realizarán cada diez minutos durante la sesión de estimulación.

HD-tDCS: el estimulador eléctrico transcraneal de alta definición Star-Stim 8 se utilizará para administrar HD-tDCS. La orientación de la DLPFC izquierda se realizará mediante la utilización de una gorra de EEG estándar ajustada cómodamente a la cabeza del sujeto. Se medirán y confirmarán varias posiciones del sistema EEG de 10 a 20 para garantizar que el gorro esté orientado correctamente en la cabeza. Se utilizarán electrodos HD-tDCS redondos de 1 cm2 para suministrar corriente anódica y recibir corriente catódica. Se colocarán dos electrodos anódicos en el cuero cabelludo sobre la DLPFC funcionalmente determinada, suministrando aproximadamente 1 mA de corriente cada uno, para reducir la sensación general. Se colocarán seis electrodos de retorno en varias posiciones alrededor de los ánodos. La ubicación precisa de los electrodos para cada sujeto se determinará de acuerdo con el software de modelado actual que utilizará las imágenes MRI T1 de cada individuo para construir un modelo tridimensional de elementos finitos con el objetivo de maximizar la densidad de corriente dentro de la DLPFC y minimizar la densidad de corriente fuera de ella. La corriente para la condición de tratamiento se aplicará a 2,0 mA durante 30 minutos para una carga total entregada de 60 mA-min. La corriente aumentará durante 1 minuto al inicio y disminuirá durante 1 minuto con la terminación. Las impedancias se monitorean en tiempo real para cada canal para garantizar que no excedan los límites recomendados (por ejemplo, 200 kiloohmios).

rTMS: los participantes recibirán 16 sesiones de TMS en el área funcional de la DLPFC identificada con fMRI mientras realizan una tarea de memoria de trabajo. Se usará un estimulador magnético transcraneal Magventure MagPro (Albuquerque, NM) y un estimulador magnético transcraneal Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) para administrar rTMS activa y simulada a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda en 54 veteranos y combatientes (36 activos, 18 simulados ) con mTBI y síntomas cognitivos posteriores a la conmoción cerebral. En la primera sesión, se realizará la titulación de la dosis. Después de sentarse cómodamente en la silla, se sujeta la cabeza del sujeto con una almohada moldeable y se le colocan tapones para los oídos para protegerlo del ruido de descarga de la bobina. Se aplicarán electrodos de electromiografía de superficie a la piel limpia sobre la mano derecha sobre el primer músculo interóseo dorsal (FDI). El punto de acceso de la corteza motora para el músculo se identificará con TMS de pulso único administrado al hemisferio contralateral. El umbral motor en reposo se determinará como la intensidad de estimulación más baja necesaria para provocar un potencial evocado motor que cumpla con los criterios convencionales de la Sociedad Clínica TMS de 50 uV pico a pico en 5 de 10 ensayos. Los datos de fMRI del sujeto se cargan en la computadora de seguimiento de neuronavegación para ubicar el punto de acceso funcional dentro del DLPFC. Una cámara infrarroja conectada a la computadora de orientación rastreará las posiciones tridimensionales de la cabeza del sujeto y la bobina TMS en tiempo real, a través de marcadores de seguimiento fijados. Luego, la bobina TMS se coloca sobre la frente izquierda utilizando los datos de MRI co-registrados y los puntos de referencia de la cabeza identificados. En cada sesión, se entregarán hasta 1800 pulsos de acuerdo con los parámetros convencionales para TMS excitatorio (por ejemplo, 60 trenes de 10 pulsos de triplete, frecuencia de 5 Hz, duración del tren de 2 segundos, intervalo entre trenes de 8 segundos). La intensidad del campo magnético será del 120 % del umbral motor en reposo. El aumento gradual de la fuerza del campo magnético se puede utilizar en la primera sesión para la tolerabilidad. Se controlarán los efectos secundarios y se ajustará el ángulo de la bobina para mejorar la tolerabilidad si es necesario sin comprometer la colocación.

Simulación: el grupo simulado (n=36 en total) se dividirá: la mitad (n=18) recibirá HD-tDCS simulada y la otra mitad (n=18) recibirá rTMS simulada. Los participantes que reciben HD-tDCS simulado recibirán una rampa de corriente hasta la intensidad de la intervención real en 30 segundos, luego la corriente disminuirá a < 0,1 mA, una cantidad que se ha demostrado que no tiene ningún efecto fisiológico. Con 1 minuto restante en la sesión de estimulación, la corriente aumentará hasta su fuerza máxima en 30 segundos, luego disminuirá en 30 segundos. Este paradigma se utiliza como condición de control, en lugar de la ausencia de estimulación, para equiparar aspectos del procedimiento (preparación y aplicación de electrodos) y para dar al participante un grado de sensación física algo similar a la de la estimulación real. mientras permanece muy por debajo del nivel suficiente para afectar la función cerebral y el comportamiento. Para lograr un doble ciego, la máquina HD-tDCS está programada para aleatorizar estimulación simulada versus estimulación activa y realiza un seguimiento del protocolo de estimulación para consultas posteriores. La rTMS simulada se administra con una bobina simulada, que no genera campos magnéticos fisiológicamente activos en el cerebro. Crea un sonido similar al de la bobina rTMS activa y cuenta con electrodos que entran en contacto con la piel y emiten una corriente eléctrica suave que se asemeja a las sensaciones causadas por los pulsos típicos de rTMS. El doble ciego se mantiene mediante el uso de códigos de programa aleatorios asignados a cada sujeto, y que dictan la elección de bobina para el participante.

Tareas de entrenamiento cognitivo: para todos los grupos, a los participantes se les administrará la batería de entrenamiento APT-3 durante 30 minutos en cada sesión, durante el tratamiento y el simulacro. El material de cada sesión será determinado por el personal del estudio de antemano de acuerdo con un plan de estudios predeterminado, y el participante procederá con el material de la manera más eficiente posible. Si se administra rTMS, la capacitación se llevará a cabo después de que se complete la rTMS. Si se administra HD-tDCS, el entrenamiento se llevará a cabo al mismo tiempo que se produce la estimulación.

Visita posterior al tratamiento: después de completar las 16 sesiones de neuromodulación + entrenamiento, las pruebas y evaluaciones de la visita inicial se repiten para la visita posterior al tratamiento, incluidas las pruebas neuropsicológicas, la evaluación de los síntomas y la resonancia magnética. La información demográfica no se repetirá.

Seguimiento a largo plazo (30 min cada uno): A los 3 meses y 6 meses después de recibir neuromodulación y entrenamiento cognitivo, se contactará a los sujetos por teléfono y se les administrarán herramientas de evaluación de la carga de síntomas y la calidad de vida.