Neuromodulação de rede de controle para melhorar o treinamento cognitivo em lesões cerebrais traumáticas complexas (CONNECT-TBI)

Concussões de mecanismos explosivos e não explosivos podem levar a sintomas pós-concussivos prolongados (PPCS) com consequências debilitantes para o retorno ao serviço, independência funcional e qualidade de vida. Infelizmente, as modalidades de reabilitação algorítmica são de generalização limitada e têm tamanhos de efeito pequenos, potencialmente devido ao envolvimento limitado do alvo, enquanto os medicamentos são modestamente eficazes, mas apresentam riscos significativos (por exemplo, dependência).

Os sintomas cognitivos após mTBI são comuns e debilitantes: ao contrário da sabedoria convencional, os mTBI geralmente não são "leves" em relação à incapacidade, com até 22% dos pacientes relatando comprometimento funcional um ano após a lesão. Em particular, as funções executivas (como memória de trabalho, mudança de configuração e inibição de resposta) parecem ser mais sensíveis aos danos do TCE e têm um impacto maior no funcionamento geral. Apesar dos avanços em nossa compreensão da PPCS, nenhum tratamento único ainda visa os mecanismos putativos do TCE. Medicamentos como o metilfenidato, embora modestamente úteis, trazem consequências adversas, como desinibição e efeitos cardiovasculares, e atualmente existem poucas evidências para recomendar qualquer outra classe de medicamento. A reabilitação cognitiva é apenas levemente útil: desde a reunião de 2009 dos Centros de Defesa para Excelência em Saúde Psicológica e Lesão Cerebral Traumática, pouco consenso foi alcançado em relação à utilidade ou aos meios ideais de entrega para a reabilitação de déficits cognitivos baseada em terapeutas. É importante ressaltar que várias limitações na base de evidências impediram o progresso em direção a uma abordagem padronizada para os sintomas cognitivos pós-TCE, incluindo: 1) várias intervenções de reabilitação usadas (ou seja, baseadas em terapeuta, baseadas em computador); 2) medidas de resultado variadas estudadas; e 3) falta de generalização dos benefícios para o funcionamento global. Os ensaios mais recentes de intervenções de reabilitação cognitiva em populações militares tentaram comparar essas diferentes abordagens de reabilitação. Embora esses estudos demonstrem que as intervenções de reabilitação cognitiva podem melhorar os sintomas subjetivos e a qualidade de vida após o mTBI, não está claro como esse benefício é alcançado, nem se está realmente visando um mecanismo relacionado ao mTBI.

A neuromodulação pode acelerar a recuperação cognitiva: vários estudos descreveram o uso de tDCS no TCE para desempenho cognitivo, quase todos visando o nó DLPFC esquerdo do CCN, com melhorias variáveis ​​observadas em vários protocolos de estimulação diferentes. Digno de nota, uma meta-análise recente do tDCS para memória de trabalho em populações neuropsiquiátricas mostrou que o tDCS anódico produz uma melhora significativa na precisão da memória de trabalho online (durante a estimulação) (diferença média padronizada = 0,77).

A rTMS também se mostra promissora no tratamento de mTBI: a rTMS é uma poderosa técnica de neuromodulação que induz neuroplasticidade robusta, trata doenças com eficácia e é melhor caracterizada em termos de seu mecanismo de ação. Recentemente, vários pequenos estudos naturalísticos e controlados foram relatados, indicando que tanto a rTMS excitatória quanto inibitória são seguras na população mTBI e podem melhorar dores de cabeça pós-concussivas, dor crônica, zumbido e depressão. Um estudo negativo recente de rTMS não específico para cognição em TCE grave destaca a importante necessidade de métodos mais precisos de seleção de pacientes, seleção de tratamento e engajamento de alvos.

Os procedimentos do estudo envolvem uma visita de teste inicial, 16 visitas de tratamento e uma visita de teste pós-tratamento. Os participantes também serão contatados 3 meses e 6 meses após o tratamento para acompanhamento.

Visita de teste de linha de base: As avaliações do estudo para coletar informações demográficas, histórico e dados de TCE, informações sobre a gravidade dos sintomas e testes neuropsicológicos serão concluídas na visita de teste de linha de base. Os testes serão realizados por pessoal de estudo treinado sob supervisão direta dos co-investigadores do estudo.

Visita de linha de base, varredura de ressonância magnética: os indivíduos serão submetidos a uma ressonância magnética de 60 minutos usando um scanner 3T Siemens Prisma nos locais de Albuquerque (MRN) e Minneapolis (CMRR). Serão coletadas imagens ponderadas em T1 e T2 de alta resolução (resolução de 1 x 1 x 1 mm), DTI, pCASL, fMRI em estado de repouso e fMRI relacionada à tarefa. Todos os dados anatômicos serão revisados ​​por um neurorradiologista certificado cego para a identificação do grupo. Todos os achados positivos serão codificados quanto à presença, localização, gravidade e patologia de cada anormalidade, de acordo com os CDEs de imagem. Os participantes serão submetidos a ressonância magnética estrutural e funcional em repouso e durante uma tarefa de memória de trabalho multissensorial. O MMWM é um teste de desempenho contínuo no qual os sujeitos respondem a sequências simultâneas de estímulos visuais (quadrados em uma grade) e auditivos (números falados) pressionando um botão se os estímulos em uma ou ambas as modalidades sensoriais corresponderem a um estímulo anterior (1-back ou 2 costas).

Neuromodulação + sessões de treinamento (16 no total; 1 hora cada): Em Albuquerque, após a conclusão da visita de linha de base, os participantes receberão HD-tDCS ativo, rTMS ativo ou estimulação simulada para o DLPFC esquerdo por um total de 30 minutos, 4 dias/semana, durante 4 semanas consecutivas. Durante as sessões de neuromodulação, os sujeitos descreverão sensações físicas, como formigamento ou coceira, usando uma escala Likert ancorada de 10 pontos. A administração de HD-tDCS será interrompida imediatamente se os indivíduos relatarem desconforto igual ou superior a 8, ou se os indivíduos desejarem parar a qualquer momento. Os indivíduos terão seus níveis de humor, energia, dor e excitação avaliados usando escalas visuais analógicas de 10 pontos. Essas verificações ocorrerão a cada dez minutos durante a sessão de estimulação.

HD-tDCS: O estimulador elétrico transcraniano de alta definição Star-Stim 8 será usado para administrar HD-tDCS. O direcionamento do DLPFC esquerdo será feito utilizando uma tampa EEG padrão ajustada confortavelmente à cabeça do sujeito. Várias posições do sistema 10-20 EEG serão medidas e confirmadas para garantir que a tampa esteja orientada corretamente na cabeça. Eletrodos HD-tDCS redondos de 1 cm2 serão utilizados para fornecer corrente anódica e receber corrente catódica. Dois eletrodos anódicos serão colocados no couro cabeludo sobre o DLPFC determinado funcionalmente, fornecendo aproximadamente 1 mA de corrente cada, a fim de reduzir a sensação geral. Seis eletrodos de retorno serão colocados em várias posições ao redor dos ânodos. A colocação precisa do eletrodo para cada sujeito será determinada de acordo com o software de modelagem atual que usará as imagens MRI T1 de cada indivíduo para construir um modelo tridimensional de elementos finitos com o objetivo de maximizar a densidade de corrente dentro do DLPFC enquanto minimiza a densidade de corrente fora dele. A corrente para a condição de tratamento será aplicada a 2,0 mA por 30 minutos para uma carga total fornecida de 60 mA-min. A corrente aumentará em 1 minuto no início e diminuirá em 1 minuto com o término. As impedâncias são monitoradas em tempo real para cada canal para garantir que não excedam os limites recomendados (por exemplo, 200 kilo-ohms).

rTMS: Os participantes receberão 16 sessões de TMS para a área funcional no DLPFC identificada com fMRI durante a execução de uma tarefa de memória de trabalho. Um Estimulador Magnético Transcraniano Magventure MagPro (Albuquerque, NM) e um Estimulador Magnético Transcraniano Magstim Rapid 2 (Minneapolis, MN) serão usados ​​para administrar EMTr ativa e simulada no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo em 54 veteranos e combatentes (36 ativos, 18 simulados ) com mTBI e sintomas pós-concussivos cognitivos. Na primeira sessão será feita a titulação da dose. Depois de sentar-se confortavelmente na cadeira, a cabeça do sujeito é segurada com um travesseiro moldável e ele recebe tampões de ouvido para protegê-lo contra o ruído de descarga da bobina. Eletrodos de eletromiografia de superfície serão aplicados na pele limpa sobre a mão direita sobre o primeiro músculo interósseo dorsal (FDI). O hotspot do córtex motor para o músculo será identificado com TMS de pulso único entregue ao hemisfério contralateral. O limiar motor em repouso será determinado como sendo a menor intensidade de estimulação necessária para provocar um potencial evocado motor que satisfaça os critérios convencionais da TMS Clinical Society de 50 uV pico a pico em 5 de 10 ensaios. Os dados de fMRI do sujeito são carregados no computador de rastreamento de neuronavegação para localizar o ponto de acesso funcional dentro do DLPFC. Uma câmera infravermelha conectada ao computador de mira rastreará as posições tridimensionais da cabeça do sujeito e da bobina TMS em tempo real, por meio de marcadores de rastreamento afixados. A bobina TMS é então posicionada sobre a testa esquerda usando os dados de ressonância magnética co-registrados e os pontos de referência da cabeça identificados. Em cada sessão, até 1800 pulsos serão entregues de acordo com os parâmetros convencionais para TMS excitatório (por exemplo, 60 trens de 10 pulsos tripletos, frequência de 5 Hz, duração do trem de 2 segundos, intervalo entre trens de 8 segundos). A intensidade do campo magnético será de 120% do limite do motor em repouso. O aumento da força do campo magnético pode ser utilizado na primeira sessão para tolerabilidade. Os efeitos colaterais serão monitorados e o ângulo da bobina ajustado para melhorar a tolerabilidade, se necessário, sem comprometer a colocação.

Simulação: O grupo simulado (n=36 no total) será dividido: metade (n=18) receberá HD-tDCS simulada e metade (n=18) receberá rTMS simulada. Os participantes que recebem HD-tDCS simulado receberão uma rampa de corrente até a intensidade da intervenção real em 30 segundos, depois a corrente diminuirá para < 0,1 mA, uma quantidade que demonstrou não ter nenhum efeito fisiológico. Com 1 minuto restante na sessão de estimulação, a corrente aumentará até a força total em 30 segundos e depois diminuirá em 30 segundos. Este paradigma é usado como uma condição de controle, ao invés da ausência de estimulação, para equacionar aspectos do procedimento (preparação e aplicação de eletrodos) e para dar ao participante um grau de sensação física um pouco semelhante ao da estimulação real grupo, permanecendo bem abaixo do nível suficiente para afetar a função cerebral e o comportamento. Para realizar um duplo-cego, a máquina HD-tDCS é programada para randomizar estimulação simulada versus ativa e acompanha o protocolo de estimulação para consultas posteriores. Sham rTMS é fornecido com uma bobina sham, que não fornece campos magnéticos fisiologicamente ativos ao cérebro. Ele cria um som semelhante ao da bobina rTMS ativa e possui eletrodos que entram em contato com a pele e fornecem uma corrente elétrica suave que se assemelha às sensações causadas por pulsos típicos de rTMS. O duplo-cego é mantido por meio do uso de códigos de programa aleatórios atribuídos a cada sujeito e que ditam a escolha da bobina para o participante.

Tarefas de treinamento cognitivo: Para todos os grupos, os participantes receberão a bateria de treinamento APT-3 por 30 minutos em cada sessão, durante o tratamento e simulado. O material de cada sessão será determinado pela equipe do estudo com antecedência de acordo com um programa predeterminado, e o participante prosseguirá com o material da maneira mais eficiente possível. Se o rTMS for fornecido, o treinamento ocorrerá após a conclusão do rTMS. Se HD-tDCS for administrado, o treinamento ocorrerá simultaneamente enquanto a estimulação estiver ocorrendo.

Visita pós-tratamento: após a conclusão das 16 sessões de neuromodulação + treinamento, os testes e avaliações da visita de linha de base são repetidos para a visita pós-tratamento, incluindo testes neuropsicológicos, avaliação de sintomas e ressonância magnética. As informações demográficas não serão repetidas.

Acompanhamento de longo prazo (30 min cada): Aos 3 meses e 6 meses após receber neuromodulação e treinamento cognitivo, os indivíduos serão contatados por telefone e a carga de sintomas administrada e ferramentas de avaliação de qualidade de vida.