BFTAF 老年人转换研究 (BFTAF)

背景

肯尼亚是全球第四大艾滋病毒负担国家，有近 150 万艾滋病毒感染者，其中 45-54 岁年龄组的流行率最高。 随着早期和更广泛地获得抗逆转录病毒治疗，艾滋病毒感染者的寿命更长，我们将面临越来越多的艾滋病毒感染者人口老龄化。 目前肯尼亚国家指南和世界卫生组织指南推荐TDF/3TC/DTG作为成人首选的一线方案。 该方案有效，可作为单片剂方案使用，耐受性相对较好，并且具有合理的安全性，尤其是在年轻人群中。

由于存在多种合并症，包括心血管疾病、肾脏疾病和骨骼疾病，管理老年人口更具挑战性。 已知 TDF 会导致肾功能不全和骨质疏松症/骨质减少症，不推荐用于已有肾病或骨质疏松症的患者。 指南建议在开始 TDF 之前测量肾功能并持续监测肾功能，这是快速启动抗逆转录病毒疗法 (ART) 的潜在障碍，并且在资源有限的环境中并不总是可用或可行。 骨矿物质密度的测量是昂贵的，并且在资源有限的环境中并不常规进行，并且骨质疏松症通常仅在骨折后才被检测到。 老年患者更可能有使用 TDF 的禁忌症，但识别有禁忌症的患者要么没有完成，要么成本高昂和/或可能导致治疗延误。 目前在许多国家替代 TDF 的是阿巴卡韦 (ABC)，它会增加心血管事件的风险，这是老年患者特别关心的问题，并且缺点是它不能治疗乙型肝炎病毒 (HBV) 联合感染。

基本原理

替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 是 TDF 的前体药物，其药代动力学与 TDF 相比允许低得多的剂量并降低肾和骨毒性，并且还被批准用于治疗 HBV。 从 TDF 转换为 TAF 与骨矿物质密度的改善和骨质疏松症的逆转有关。

Bictegravir 是一种高效的整合酶抑制剂，对于初治患者和 DTG/3TC/ABC 病毒已被抑制的患者，其效果不劣于 DTG。 临床试验还表明，与 DTG/3TC/ABC 或包含 DTG、恩曲他滨 (FTC) 和 TAF (DTG+FTC/TAF) 的方案相比，B/F/TAF 的药物相关不良事件发生率较低。 B/F/TAF 是一种每日一次的单片药丸，比其他 INSTI 联合配方药丸小得多，这一事实可能对患者有吸引力。 B/F/TAF 的优势对所有 PLHIV 都很重要，尤其是对老年人口。

越来越多的数据表明，使用 TAF、BIC 或 DTG 会增加体重，这可能会引起人们对使用 BFTAF 治疗的 PLHIV 心血管风险和发展为 2 型糖尿病的潜在增加的担忧。

已知 TDF 具有降脂作用，并且从 TDF 转换为 TAF 增加脂质参数之间存在关联，总胆固醇与高密度脂蛋白 (HDL) 比率的变化没有差异。

一项小型回顾性队列分析发现，将病毒抑制的 PLHIV 从 TDF 转换为 TAF 与动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 风险评分增加有关，但总胆固醇与 HDL 的比率没有变化。 这项研究的一个主要局限是它没有包括非转换者的比较组，并且不清楚该分析是否充分控制了已知的年龄决定的 ASCVD 风险增加。 另一项将 PLHIV 从 TDF 转换为 TAF 的回顾性队列分析同样发现脂质参数增加，而低密度脂蛋白与 HDL 的比率没有增加；未分析 ASCVD 风险评分。 一项前瞻性试验的事后分析比较了 PLHIV 开始使用 TDF 与含 TAF 的方案，发现到第 96 周时，TAF 组的 ASCVD 风险评分有小幅但显着增加，但风险类别之间的变化没有差异。

在 ADVANCE 试验中，未接受 ARV 治疗的 PLHIV 被随机分配接受 TAF/FTC+DTG、TDF/FTC+DTG 或 TDF、FTC 和依非韦伦 (EFV) 联合治疗，心血管疾病风险更高（基于Framingham 或 QRISK 分数）在第 48 周时使用 TAF/FTC+DTG 与 TDF/FTC/EFV 相比，但 DTG 组中 TAF 与 TDF 之间的风险在统计学上没有显着差异。 该研究还发现，接受 TAF/FTC+DTG 治疗的参与者患 2 型糖尿病的风险高于接受 TDF/FTC+DTG 治疗的参与者（基于 QDiabetes 风险评分）。

迄今为止，我们不知道有任何临床试验完全有能力比较 ARV 方案对日益增加的老年 PLHIV 人群的影响，也没有任何研究评估与方案相关的脂质参数、心血管风险或 2 型糖尿病风险的潜在变化在老年人群中改用 BFTAF。 我们建议在老年 PLHIV 中进行一项开放标签的非劣效性转换试验，以解决这一知识差距。

假设

1. 病毒学抑制的 HIV-1 感染的老年人（≥ 60 岁）转换为 B/F/TAF 之前没有确认的治疗失败并不劣于继续目前的 ARV 方案，这取决于 48 周时发生病毒学失败的风险
2. 在这个老年人群中，相对于继续接受目前的 ARV 方案，改用 B/F/TAF 将导致腰椎 BMD 增加

主要目标

1. 评估转换为 B/F/TAF 的非劣效性，与维持目前的 ARV 方案相比，在病毒学抑制的 HIV-1 阳性老年人（≥ 60 岁）中，没有先前确认的病毒学失败，由 HIV-1 确定第 48 周时 RNA 聚合酶链反应 (PCR) ≥ 50 拷贝/毫升
2. 评估 B/F/TAF 相对于维持当前 ARV 方案对 48 周后腰椎骨矿物质密度 (BMD) 百分比变化的影响，通过双能 X 射线吸收测定法 (DXA) 测量

学习规划

这是一项超过 48 周的 IV 期、多中心、两臂、开放标签、随机试验，描述了在病毒抑制的 HIV-1 感染的老年人中从目前的 ARV 方案转换为 B/F/TAF 的有效性和安全性（≥ 60 岁）已接受抗逆转录病毒治疗至少 24 周并已实现病毒学抑制（HIV-1 RNA < 50 拷贝/毫升）至少 12 周，且之前未确认病毒学失败。 参与者将在基线时随机分配，以继续使用他们注册前的 ARV 方案或改用 B/F/TAF。

该研究将在肯尼亚的两个地点进行：肯雅塔国家医院（KNH，肯尼亚最大的教学和转诊医院）和 Jaramogi Oginga Odinga 教学和转诊医院（JOOTRH，肯尼亚 Nyanza 地区最大的教学和转诊医院） ). 这些地点的门诊艾滋病毒诊所目前为超过 15,000 名艾滋病毒感染者提供抗逆转录病毒治疗，其中包括超过 1,000 名接受一线抗逆转录病毒治疗的老年患者（其中 85% 接受 TDF/3TC NRTI 骨干结合 DTG 或 EFV；目前没有患者接受 TAF或 BIC）。

研究访问将在筛选、基线和第 4、12、24、36 和 48 周进行（根据需要延长 4 周以确认 FDA 快照窗口内的 HIV-1 RNA 水平）。 HIV-1 RNA 病毒载量将在筛选时以及第 4、12、24 和 48 周进行。 如果 HIV-1 RNA ≥ 50 拷贝/ml，则将在可检测结果至少 2 周后进行重复测试，以确认病毒学失败。 如果重复的 HIV-1 RNA 结果为 ≥ 50 拷贝/毫升，这证实了协议定义的病毒学失败 (PDVF)，并且将对任何重复的病毒载量 ≥ 500 拷贝/毫升进行基因型耐药性测试。 腰椎和全髋的 DXA 将在 BMD 监测人群的基线和第 24 周和第 48 周进行。 其他常规研究调查将包括分化簇 4 (CD4) 计数、全血细胞计数、血清肌酐 (Cr)、丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、HBsAg、空腹血脂、空腹血糖和患者满意度问卷 (HIVTSQ) ).

参与者将在基线时使用计算机生成的随机化序列以 1:1 的比例随机化，以继续他们当前的 ARV 方案或切换到 B/F/TAF。

研究人群

参与者人数和参与者选择

预期样本量为 516 名参与者（每个研究组 258 名）开始接受 ARV 治疗至少 24 周的研究治疗，并且之前没有病毒学失败（定义为连续两次 HIV-1 RNA 病毒载量≥ 50 拷贝/毫升，间隔至少 2 周），病毒载量 < 50 拷贝/毫升至少 12 周，并且年龄在 60 岁或以上。 既往因治疗失败以外的原因而改变 ARV 方案的患者如果符合所有资格标准，则可以参加该研究。 我们预计筛选大约 740 名患者并招募 520 名参与者，以达到 516 名接受治疗的参与者的样本量。 这两个研究地点目前有超过 1,000 名老年患者接受一线 ARV 治疗。 假设该组的病毒抑制率为 85%（卫生部，2019 年），我们将至少有 850 名患者可用于筛查，以便招募样本量 516 名参与者接受治疗。 每个研究中心的估计注册人数为：KNH，330；乔特，190。

在 KNH 注册的参与者将进入 BMD 监测人群（在排除具有可能降低 BMD 估计有效性的预先存在条件的参与者之后）。

主要分析将使用意向治疗暴露 (ITT-E) 人群中的所有参与者，包括随机分配的接受至少一剂研究药物的参与者。

招聘

将从在两个研究地点接受常规门诊 HIV 护理的患者中招募参与者。 提供书面知情同意书的合格参与者将接受筛查实验室调查（HIV-1 RNA 病毒载量、全血细胞计数、AST、ALT、血清 Cr 和 HBsAg）。

筛选调查后符合所有资格标准的患者将在筛选后 28 天内参加研究。 在注册访问期间，参与者将以 1:1 的比例随机分配，以继续他们目前的 ARV 方案或切换到 B/F/TAF。

在 KNH 参加研究的参与者将构成 BMD 监测人群（在排除可能降低 BMD 估计有效性的既往病症的参与者之后），将对他们进行基线全髋和腰椎 DXA。