BFTAF Idősek Switch Study (BFTAF)

HÁTTÉR

Kenyában a negyedik legnagyobb HIV-terh a világon, közel 1,5 millió HIV-fertőzött emberrel, a legmagasabb előfordulás a 45-54 éves korosztályban. Mivel a PLHIV-fertőzöttek tovább élnek az ART-hoz való korai és szélesebb körű hozzáféréssel, egyre öregebb lesz a PLHIV-populáció. A jelenlegi kenyai nemzeti irányelvek és az Egészségügyi Világszervezet iránymutatásai a TDF/3TC/DTG-t ajánlják a felnőttek számára előnyben részesített első vonalbeli kezelési módként. Ez a kezelési mód hatékony, egyetlen tablettát tartalmazó adagolási módban is elérhető, viszonylag jól tolerálható, és ésszerű biztonsági profillal rendelkezik, különösen fiatalabb populációkban.

Az idősebb populációk kezelése nagyobb kihívást jelent a számos társbetegség jelenléte miatt, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, a vesebetegségeket és a csontbetegségeket. A TDF-ről ismert, hogy veseelégtelenséget és csontritkulást/osteopeniát is okoz, és nem ajánlott olyan betegek számára, akiknél már fennáll a vesebetegség vagy csontritkulás. Az iránymutatások a vesefunkció mérését javasolják a TDF megkezdése előtt, és a vesefunkció folyamatos monitorozását, ami potenciális akadálya a gyors antiretrovirális terápia (ART) megkezdésének, és nem mindig elérhető vagy megvalósítható korlátozott erőforrások mellett. A csont ásványianyag-sűrűségének mérése drága, és nem rutinszerűen végzik el korlátozott erőforrások mellett, és a csontritkulást gyakran csak törés után észlelik. Az idős betegeknél nagyobb valószínűséggel vannak ellenjavallatok a TDF használatára, de az ellenjavallatokkal rendelkezők azonosítása vagy nem történik meg, vagy költséges és/vagy a kezelés késését eredményezheti. A TDF jelenlegi alternatívája sok országban az abakavir (ABC), amely a kardiovaszkuláris események fokozott kockázatával jár, ami különösen fontos az idős betegek számára, és azzal a hátrányával, hogy nem kezeli a hepatitis B vírust (HBV). fertőzés.

INDOKOLÁS

A tenofovir-alafenamid (TAF) a TDF prodrugja, amelynek farmakokinetikája sokkal alacsonyabb adagolást és csökkent vese- és csonttoxicitást tesz lehetővé a TDF-hez képest, és HBV kezelésére is jóváhagyott. A TDF-ről TAF-ra való átállás a csont ásványianyag-sűrűségének javulásával és az oszteoporózis visszafordításával jár együtt.

A Bictegravir egy rendkívül hatékony integráz-gátló, amely nem rosszabb, mint a DTG a naiv betegeknél és azok esetében, akiknél a DTG/3TC/ABC vírus már szuppresszált. A klinikai vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a kábítószerrel összefüggő mellékhatások alacsonyabb arányban fordulnak elő B/F/TAF esetén, mint a DTG/3TC/ABC vagy a DTG, emtricitabin (FTC) és TAF (DTG+FTC/TAF) kezelési rendjeihez képest. A B/F/TAF egy tablettát tartalmazó, napi egyszeri tabletta, amely jóval kisebb, mint a többi INSTI együtt formázott tabletta, ami vonzó lehet a betegek számára. A B/F/TAF előnyei minden PLHIV számára fontosak, de különösen az idősek számára.

Újabb adatok állnak rendelkezésre a TAF, BIC vagy DTG használatával összefüggő megnövekedett súlygyarapodásról, ami aggodalomra adhat okot a BFTAF-fel kezelt PLHIV esetében a kardiovaszkuláris kockázat lehetséges növekedésével és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával kapcsolatban.

A TDF-nek köztudottan lipidcsökkentő hatásai vannak, és összefüggés van a lipidparaméterek növekedése és a TDF-ről TAF-ra való váltás között, anélkül, hogy különbség lenne az összkoleszterin és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) arányában.

Egy kis retrospektív kohorsz analízis azt találta, hogy a vírusos szuppresszált PLHIV-nek TDF-ről TAF-ra váltása az atheroscleroticus cardiovascularis betegség (ASCVD) kockázati pontszámának növekedésével járt, azonban az összkoleszterin/HDL arány nem változott. Ennek a tanulmánynak a fő korlátja az volt, hogy nem tartalmazta a nem váltók összehasonlító csoportját, és nem világos, hogy az elemzés megfelelően szabályozta-e az ASCVD kockázatának ismert, életkor által meghatározott növekedését. Egy másik retrospektív kohorsz analízis a PLHIV-ről TDF-ről TAF-ra való átállásáról hasonlóképpen a lipidparaméterek növekedését találta az alacsony sűrűségű lipoprotein/HDL arány növekedése nélkül; Az ASCVD kockázati pontszámot nem elemezték. Egy prospektív vizsgálat post-hoc elemzése, amely a PLHIV-fertőzést TDF- és TAF-tartalmú kezelésekkel hasonlította össze, kismértékű, de szignifikánsan nagyobb növekedést mutatott az ASCVD-kockázati pontszámokban a TAF-karon a 96. hétre, azonban nem volt különbség a kockázati kategóriák között.

Az ADVANCE vizsgálatban, ahol az ARV-vel naiv PLHIV-t véletlenszerűen TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG, vagy TDF, FTC és efavirenz (EFV) kombinációjára osztották be, nagyobb volt a szív- és érrendszeri betegségek kockázata (a Framingham vagy QRISK pontszámok) a 48. héten TAF/FTC+DTG-vel a TDF/FTC/EFV-hez képest, de nincs statisztikailag szignifikáns különbség a TAF és a TDF között a DTG-karokon belül. Ez a tanulmány azt is megállapította, hogy a TAF/FTC+DTG-vel kezelt résztvevőknél nagyobb volt a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata, mint a TDF/FTC+DTG-vel kezelteknél (a QDiabetes kockázati pontszámok alapján).

A mai napig nem ismerünk olyan klinikai vizsgálatot, amely teljes mértékben alkalmas lett volna az ARV-kezelések összehasonlítására a növekvő idős PLHIV-populációban, sem olyan vizsgálatról, amely a lipidparaméterek, a kardiovaszkuláris kockázat vagy a 2-es típusú cukorbetegség kockázatának lehetséges változását értékelte volna. idős populációban váltson át BFTAF-ra. Javasoljuk, hogy végezzenek nyílt elrendezésű, nem alsóbbrendűségi váltási kísérletet idős PLHIV-vel élők körében, hogy orvosolják ezt a tudáshiányt.

HIPOTÉZISEK

1. A virológiailag szuppresszált HIV-1 fertőzött idős felnőttek (≥ 60 éves) B/F/TAF kezelési kudarcot nem szenvedő betegek váltása nem rosszabb, mint a jelenlegi ARV kezelés folytatása, amit a virológiai kudarc kialakulásának kockázata határoz meg 48 hét után.
2. A B/F/TAF-ra való váltás az ágyéki gerinc BMD-jének növekedését eredményezi a jelenlegi ARV-kezeléshez képest ebben az idős populációban.

ELSŐDLEGES CÉLKITŰZÉSEK

1. Annak értékelése, hogy a B/F/TAF-ra való átállás nem rosszabb-e a jelenlegi ARV-sémával összehasonlítva virológiailag szuppresszált HIV-1 pozitív idős felnőtteknél (≥ 60 év), akiknél előzetesen nem igazolt virológiai károsodás, a HIV-1 alapján meghatározva RNS polimeráz láncreakció (PCR) ≥ 50 kópia/ml a 48. héten
2. Annak értékelése, hogy a B/F/TAF milyen hatással van a jelenlegi ARV-kezelés fenntartására az ágyéki gerinc csontsűrűségének (BMD) százalékos változására 48 hét után, kettős energiás röntgenabszorpciós méréssel (DXA) mérve

DIZÁJNT TANULNI

Ez egy IV. fázisú, többközpontú, kétkarú, nyílt elrendezésű, 48 héten át tartó randomizált vizsgálat, amely leírja a jelenlegi ARV-sémáról B/F/TAF-ra való átállás hatékonyságát és biztonságosságát vírusszuppresszált HIV-1-fertőzött idős felnőtteknél. (≥ 60 év), akik legalább 24 hete kaptak ART-t, és legalább 12 hétig virológiai szuppressziót értek el (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml), előzetesen igazolt virológiai kudarc nélkül. A résztvevőket a kiinduláskor randomizálják, hogy a beiratkozás előtti ARV-kúrán maradjanak, vagy áttérjenek a B/F/TAF-ra.

A tanulmány két helyszínen zajlik majd Kenyában: a Kenyatta Nemzeti Kórházban (KNH, Kenya legnagyobb oktató és beutaló kórháza) és a Jaramogi Oginga Odinga Oktató és Referral Kórházban (JOOTRH, a legnagyobb oktató és beutaló kórház Kenya Nyanza régiójában) ). Az ezeken a helyeken található HIV járóbeteg-klinikák jelenleg összesen több mint 15 000 PLHIV-fertőzöttnek nyújtanak ART-t, köztük több mint 1000 idős, első vonalbeli ART-ban szenvedő beteget (85%-uk TDF/3TC NRTI-gerincben, DTG-vel vagy EFV-vel kombinálva; jelenleg egyetlen beteg sem kap TAF-ot vagy BIC).

A vizsgálati látogatásokra a szűréskor, a kiinduláskor és a 4., 12., 24., 36. és 48. héten kerül sor (4 hetes meghosszabbítással, ha szükséges a HIV-1 RNS-szintek megerősítéséhez az FDA pillanatfelvételi ablakában). A HIV-1 RNS vírusterhelést a szűréskor és a 4., 12., 24. és 48. héten végezzük el. Ha a HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml, akkor a kimutatható eredmény után legalább 2 héttel ismételt tesztet kell végezni a virológiai sikertelenség megerősítésére. Ha az ismételt HIV-1 RNS-eredmény ≥ 50 kópia/ml, ez megerősíti a protokollban meghatározott virológiai kudarcot (PDVF), és genotípusos rezisztencia vizsgálatot kell végezni minden ismételt vírusterhelés esetén, amely ≥ 500 kópia/ml. Az ágyéki gerinc és a teljes csípő DXA-vizsgálatát az alapvonalon, valamint a 24. és 48. héten végzik el a BMD-monitorozó populáció körében. Egyéb rutin vizsgálati vizsgálatok magukban foglalják a 4-es differenciálódási klaszterszám (CD4), teljes vérkép, szérum kreatinin (Cr), alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), HBsAg, éhomi lipidek, éhomi glükóz és betegelégedettségi kérdőívek (HIVTSQ) vizsgálatát. ).

A résztvevőket a kiinduláskor 1:1 arányban randomizálják egy számítógép által generált randomizációs szekvencia segítségével, hogy vagy folytassák jelenlegi ARV-kezelésüket, vagy váltsanak B/F/TAF-re.

TANULMÁNYOSSÁG

Résztvevők száma és a résztvevők kiválasztása

A várható mintanagyság 516 résztvevő (258 vizsgálati csoportonként), akik legalább 24 hetes ARV-kezelésben részesülő betegeknél kezdték meg a vizsgálati kezelést, és nem szenvedtek előzetes virológiai kudarcot (két egymást követő HIV-1 RNS vírusterhelés ≥ 50 kópia/ml, elválasztva legalább 2 hét), vírusterhelése < 50 kópia/ml legalább 12 hétig, és 60 éves vagy idősebb. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem a kezelés sikertelensége miatt változtattak ARV-kezelési rendet, részt vehetnek a vizsgálatban, ha megfelelnek minden alkalmassági kritériumnak. Körülbelül 740 beteg szűrésére és 520 résztvevő felvételére számítunk, hogy elérjük az 516 fős mintaszámot a kezelés alatt. Jelenleg több mint 1000 idős beteg részesül első vonalbeli ARV-terápiában a két vizsgálati helyszínen. 85%-os vírusszuppressziós arányt feltételezve ebben a csoportban (MoH, 2019), legalább 850 beteg áll majd rendelkezésre a szűrésre, hogy az 516 fős mintaszámú résztvevőt kezeljük. A becsült beiratkozások száma vizsgálati helyszínenként: KNH, 330; JOOTRH, 190.

A KNH-ba beiratkozott résztvevők bekerülnek a BMD-monitorozó populációba (miután kizárják azokat a résztvevőket, akiknek már olyan állapotai vannak, amelyek valószínűleg csökkentik a BMD-becslések érvényességét).

Az elsődleges elemzések a kezelési szándékkal kitett kitett (ITT-E) populáció összes résztvevőjét felhasználják, amely véletlenszerűen kiválasztott résztvevőkből áll, akik legalább egy adagot kapnak a vizsgálati gyógyszerből.

Toborzás

A résztvevőket a két vizsgálati helyszínen rutin járóbeteg-ellátásban részesülő betegekből veszik fel. Azon résztvevők, akik írásos beleegyezésüket adják, szűrőlaboratóriumi vizsgálatokon esnek át (HIV-1 RNS vírusterhelés, teljes vérkép, AST, ALT, szérum Cr és HBsAg).

Azokat a betegeket, akik a szűrési vizsgálatok után minden alkalmassági kritériumnak megfelelnek, a szűrést követő 28 napon belül be kell vonni a vizsgálatba. A beiratkozási látogatás során a résztvevőket 1:1 arányban randomizálják, hogy folytassák jelenlegi ARV-kezelésüket, vagy váltsanak B/F/TAF-ra.

A KNH-ban végzett vizsgálatba beiratkozott résztvevők alkotják a BMD-monitorozó populációt (kivéve azokat a résztvevőket, akiknek olyan, már meglévő állapota valószínűsíthetően csökkenti a BMD-becslések érvényességét), akiknél a teljes csípő- és ágyéki gerinc DXA-t elvégzik.