BFTAF Elderly Switch Studie (BFTAF)

POZADÍ

Keňa je celosvětově čtvrtou největší zátěží HIV, kde žije téměř 1,5 milionu lidí s HIV, s nejvyšší prevalencí pozorovanou ve věkové skupině 45–54 let. Protože lidé s HIV díky včasnému a širšímu přístupu k ART žijí déle, budeme mít stále více stárnoucí populaci lidí s HIV. Současné keňské národní směrnice a směrnice Světové zdravotnické organizace doporučují TDF/3TC/DTG jako preferovaný režim první linie pro dospělé. Tento režim je účinný, dostupný jako režim s jednou tabletou, je relativně dobře tolerován a má přiměřený bezpečnostní profil, zejména u mladší populace.

Řízení starší populace je náročnější vzhledem k přítomnosti četných komorbidit včetně kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění ledvin a onemocnění kostí. Je známo, že TDF způsobuje renální insuficienci i osteoporózu/osteopenii a nedoporučuje se u pacientů s již existujícím onemocněním ledvin nebo osteoporózou. Směrnice doporučují měření renálních funkcí před zahájením TDF a průběžné monitorování renálních funkcí, což je potenciální bariéra pro zahájení rychlé antiretrovirové terapie (ART) a není vždy dostupné nebo proveditelné v podmínkách s omezenými zdroji. Měření hustoty kostního minerálu je drahé a rutinně se neprovádí v prostředí s omezenými zdroji a osteoporóza je často detekována až po zlomenině. U starších pacientů je pravděpodobnější, že budou mít kontraindikace použití TDF, ale identifikace pacientů s kontraindikacemi se buď neprovádí, nebo je nákladná a/nebo může vést ke zpoždění léčby. Současnou alternativou k TDF je v mnoha zemích abakavir (ABC), který je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod, které znepokojují zejména starší pacienty, a má tu nevýhodu, že neléčí současně virus hepatitidy B (HBV). infekce.

ODŮVODNĚNÍ

Tenofovir alafenamid (TAF) je proléčivo TDF, jehož farmakokinetika umožňuje mnohem nižší dávkování a sníženou renální a kostní toxicitu ve srovnání s TDF, a je také schválen k léčbě HBV. Přechod z TDF na TAF byl spojen se zlepšením minerální hustoty kostí a reverzí osteoporózy.

Bictegravir je vysoce účinný inhibitor integrázy, který není horší než DTG pro dosud neléčené pacienty a ty, kteří jsou již virově suprimováni na DTG/3TC/ABC. Klinické studie také ukázaly nižší výskyt nežádoucích účinků souvisejících s léčivem u B/F/TAF ve srovnání s DTG/3TC/ABC nebo ve srovnání s režimem obsahujícím DTG, emtricitabin (FTC) a TAF (DTG+FTC/TAF). B/F/TAF je pilulka s jednou tabletou jednou denně, která je mnohem menší než jiné pilulky s přípravkem INSTI, což může být pro pacienty atraktivní. Výhody B/F/TAF jsou důležité pro všechny osoby žijící s HIV, ale zejména pro starší populaci.

Objevují se údaje o zvýšeném váhovém přírůstku spojeném s užíváním TAF, BIC nebo DTG, což může vyvolat obavy z potenciálního zvýšení kardiovaskulárního rizika a rozvoje diabetu 2. typu u PLHIV léčených BFTAF.

Je známo, že TDF má účinky na snížení lipidů a existuje souvislost mezi zvýšením lipidových parametrů se změnou TDF na TAF, bez rozdílu ve změně poměru celkového cholesterolu k lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL).

Malá retrospektivní kohortová analýza zjistila, že přechod virově suprimovaného PLHIV z TDF na TAF byl spojen se zvýšením skóre rizika aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (ASCVD), avšak nedošlo k žádné změně v poměru celkového cholesterolu k HDL. Hlavním omezením této studie bylo, že nezahrnovala srovnávací skupinu lidí, kteří nepřecházeli, a není jasné, že analýza adekvátně kontrolovala známé zvýšení rizika ASCVD určené věkem. Další retrospektivní kohortová analýza změny PLHIV z TDF na TAF podobně zjistila zvýšení lipidových parametrů bez zvýšení poměru lipoproteinů s nízkou hustotou k HDL; Skóre rizika ASCVD nebylo analyzováno. Post-hoc analýza prospektivní studie srovnávající PLHIV zahájenou na TDF vs. TAF-obsahující režimy zjistila malé, ale významně větší zvýšení skóre rizika ASCVD v rameni TAF do 96. týdne, nicméně mezi rizikovými kategoriemi nebyl žádný rozdíl.

Ve studii ADVANCE, kde byli ARV-naivní PLHIV randomizováni k užívání buď TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG nebo kombinace TDF, FTC a efavirenzu (EFV), bylo vyšší riziko kardiovaskulárního onemocnění (na základě Framinghamské nebo QRISK skóre) ve 48. týdnu s TAF/FTC+DTG ve srovnání s TDF/FTC/EFV, ale žádný statisticky významný rozdíl v riziku mezi TAF vs TDF v rámci DTG ramen. Tato studie také zjistila, že účastníci léčení TAF/FTC+DTG měli vyšší riziko rozvoje diabetu 2. typu než účastníci léčení TDF/FTC+DTG (na základě skóre rizika QDiabetes).

Nejsme si dosud vědomi žádné klinické studie, která by byla plně schopna porovnat ARV režimy pro rostoucí populaci starších osob s HIV/AIDS, ani žádné studie hodnotící potenciální změnu lipidových parametrů, kardiovaskulární riziko nebo riziko diabetu 2. typu spojené s režimem přejít na BFTAF u starší populace. Navrhujeme provést otevřenou studii non-inferiority switch mezi staršími lidmi s HIV, abychom tuto mezeru ve znalostech vyřešili.

HYPOTÉZY

1. Přechod virologicky suprimovaných starších dospělých (≥ 60 let) infikovaných HIV-1 bez předchozího potvrzeného selhání léčby na B/F/TAF není horší než pokračující současný ARV režim, jak je určeno rizikem rozvoje virologického selhání do 48 týdnů
2. Přechod na B/F/TAF povede u této starší populace ke zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání se zachováním současného ARV režimu

PRIMÁRNÍ CÍLE

1. Vyhodnotit non-inferioritu přechodu na B/F/TAF ve srovnání se zachováním současného ARV režimu u virologicky suprimovaných HIV-1 pozitivních starších dospělých (≥ 60 let) bez předchozího potvrzeného virologického selhání, jak bylo stanoveno pomocí HIV-1 RNA polymerázová řetězová reakce (PCR) ≥ 50 kopií/ml ve 48. týdnu
2. Vyhodnotit účinek B/F/TAF ve vztahu k zachování současného ARV režimu na procentuální změnu minerální hustoty kostí bederní páteře (BMD) po 48 týdnech, jak bylo měřeno pomocí rentgenové absorpciometrie s duální energií (DXA)

STUDOVAT DESIGN

Toto je fáze IV, multicentrická, dvouramenná, otevřená, randomizovaná studie po dobu 48 týdnů, popisující účinnost a bezpečnost přechodu ze současného ARV režimu na B/F/TAF u virově suprimovaných starších dospělých infikovaných HIV-1 (≥ 60 let), kteří byli na ART po dobu alespoň 24 týdnů a dosáhli virologické suprese (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) po dobu alespoň 12 týdnů, bez předchozího potvrzeného virologického selhání. Účastníci budou na začátku randomizováni, aby zůstali v režimu ARV před zařazením nebo přešli na B/F/TAF.

Studie bude probíhat na dvou místech v Keni: Kenyatta National Hospital (KNH, největší fakultní a doporučující nemocnice v Keni) a Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, největší fakultní a doporučující nemocnice v keňském regionu Nyanza ). Ambulantní HIV kliniky na těchto místech v současné době poskytují ART více než 15 000 PLHIV dohromady, včetně více než 1 000 starších pacientů na ART první linie (85 % z nich je na TDF/3TC NRTI páteři v kombinaci s DTG nebo EFV; žádní pacienti nejsou v současné době na TAF nebo BIC).

Studijní návštěvy se budou konat ve screeningu, ve výchozím stavu a ve 4., 12., 24., 36. a 48. týdnu (s 4týdenním prodloužením, jak je požadováno pro potvrzení hladin HIV-1 RNA v rámci okna FDA). Virové zatížení HIV-1 RNA bude provedeno při screeningu a týdnech 4, 12, 24 a 48. Pokud je HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, provede se opakování testu alespoň 2 týdny po detekovatelném výsledku, aby se potvrdilo virologické selhání. Pokud je výsledek opakovaného HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml, potvrzuje to protokolem definované virologické selhání (PDVF) a testování genotypové rezistence bude provedeno pro jakoukoli opakovanou virovou zátěž ≥ 500 kopií/ml. DXA bederní páteře a celého kyčle bude provedena na začátku a ve 24. a 48. týdnu u populace sledující BMD. Další rutinní studie budou zahrnovat počet shluků diferenciace 4 (CD4), kompletní krevní obraz, sérový kreatinin (Cr), alaninaminotransferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST), HBsAg, lipidy nalačno, glukózu nalačno a dotazníky spokojenosti pacientů (HIVTSQ ).

Účastníci budou na začátku randomizováni v poměru 1:1 pomocí počítačem generované randomizační sekvence, aby buď pokračovali ve svém současném ARV režimu, nebo přešli na B/F/TAF.

STUDIJNÍ POPULACE

Počet účastníků a výběr účastníků

Předpokládaná velikost vzorku je 516 účastníků (258 na rameno studie), kteří zahájili studijní léčbu mezi pacienty na ARV terapii po dobu alespoň 24 týdnů a bez předchozího virologického selhání (definovaného jako dvě po sobě jdoucí virové zátěže HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml oddělené alespoň 2 týdny), s virovou zátěží < 50 kopií/ml po dobu alespoň 12 týdnů a ve věku 60 let nebo více. Pacienti, kteří v minulosti měnili ARV režimy z jiných důvodů, než je selhání léčby, se mohou studie zúčastnit, pokud splňují všechna kritéria způsobilosti. Očekáváme, že bude vyšetřeno přibližně 740 pacientů a zapsáno 520 účastníků, abychom dosáhli velikosti vzorku 516 účastníků léčby. V současné době je na těchto dvou místech studie více než 1 000 starších pacientů na ARV terapii první linie. Za předpokladu 85% míry virové suprese v této skupině (MoH, 2019) budeme mít k dispozici nejméně 850 pacientů pro screening, abychom mohli zapsat vzorek o velikosti 516 účastníků léčby. Odhadovaný počet zapsaných na studijní místo je: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Účastníci zapsaní na KNH vstoupí do populace sledování BMD (po vyloučení účastníků s již existujícími stavy, které pravděpodobně sníží platnost odhadů BMD).

Primární analýzy budou používat všechny účastníky v populaci vystavené záměrné léčbě (ITT-E), sestávající z náhodně přidělených účastníků, kteří dostanou alespoň jednu dávku studovaného léku.

Nábor

Účastníci budou vybráni z pacientů, kteří dostávají rutinní ambulantní péči o HIV na dvou studijních místech. Oprávnění účastníci, kteří poskytnou písemný informovaný souhlas, podstoupí screeningová laboratorní vyšetření (virová zátěž HIV-1 RNA, kompletní krevní obraz, AST, ALT, sérový Cr a HBsAg).

Pacienti, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti po screeningových vyšetřeních, budou zařazeni do studie do 28 dnů od screeningu. Během návštěvy budou účastníci randomizováni v poměru 1:1, aby pokračovali ve svém současném ARV režimu nebo přešli na B/F/TAF.

Účastníci, kteří se zapíší do studie na KNH, budou tvořit populaci monitorující BMD (po vyloučení účastníků s již existujícími stavy, které pravděpodobně sníží platnost odhadů BMD), u kterých bude provedena základní DXA totální kyčle a bederní páteře.