BFTAF Senioren-Switch-Studie (BFTAF)

HINTERGRUND

Kenia hat mit fast 1,5 Millionen Menschen, die mit HIV leben, die viertgrößte HIV-Belastung weltweit, wobei die höchste Prävalenz in der Altersgruppe der 45- bis 54-Jährigen zu beobachten ist. Da PLHIV länger leben und einen frühen und breiteren Zugang zu ART haben, werden wir eine zunehmend alternde Bevölkerung von PLHIV haben. Die aktuellen kenianischen nationalen Richtlinien und die Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation empfehlen TDF/3TC/DTG als bevorzugte Erstlinienbehandlung für Erwachsene. Dieses Regime ist wirksam, als Einzeltabletten-Regime erhältlich, wird relativ gut vertragen und hat ein angemessenes Sicherheitsprofil, insbesondere bei jüngeren Populationen.

Das Management älterer Bevölkerungsgruppen ist aufgrund des Vorhandenseins mehrerer Komorbiditäten, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen und Knochenerkrankungen, eine größere Herausforderung. TDF verursacht bekanntermaßen sowohl Niereninsuffizienz als auch Osteoporose/Osteopenie und wird für Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder Osteoporose nicht empfohlen. Die Richtlinien empfehlen die Messung der Nierenfunktion vor Beginn der TDF und die fortlaufende Überwachung der Nierenfunktion, die ein potenzielles Hindernis für den schnellen Beginn einer antiretroviralen Therapie (ART) darstellt und in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen nicht immer verfügbar oder durchführbar ist. Die Messung der Knochenmineraldichte ist teuer und wird in Umgebungen mit begrenzten Ressourcen nicht routinemäßig durchgeführt, und Osteoporose wird oft erst nach einer Fraktur erkannt. Ältere Patienten haben mit größerer Wahrscheinlichkeit Kontraindikationen für die Verwendung von TDF, aber die Identifizierung von Patienten mit Kontraindikationen wird entweder nicht durchgeführt oder ist kostspielig und/oder kann zu einer Verzögerung der Behandlung führen. Die derzeitige Alternative zu TDF ist in vielen Ländern Abacavir (ABC), das mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist, was für ältere Patienten besonders besorgniserregend ist, und den Nachteil hat, dass es nicht gleichzeitig mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) behandelt werden kann. Infektion.

BEGRÜNDUNG

Tenofoviralafenamid (TAF) ist ein Prodrug von TDF, dessen Pharmakokinetik im Vergleich zu TDF eine viel niedrigere Dosierung und eine geringere Nieren- und Knochentoxizität ermöglicht und auch zur Behandlung von HBV zugelassen ist. Der Wechsel von TDF zu TAF wurde mit einer Verbesserung der Knochenmineraldichte und einer Reversion der Osteoporose in Verbindung gebracht.

Bictegravir ist ein hochwirksamer Integrase-Hemmer, der DTG bei naiven Patienten und solchen, die bereits unter DTG/3TC/ABC viral supprimiert sind, nicht unterlegen ist. Klinische Studien haben auch niedrigere Raten arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse mit B/F/TAF im Vergleich zu DTG/3TC/ABC oder im Vergleich zu einem Regime bestehend aus DTG, Emtricitabin (FTC) und TAF (DTG+FTC/TAF) gezeigt. B/F/TAF ist eine einmal täglich einzunehmende Einzeltablette, die viel kleiner ist als andere von INSTI koformulierte Pillen, eine Tatsache, die für Patienten attraktiv sein kann. Die Vorteile von B/F/TAF sind wichtig für alle Menschen mit HIV, aber besonders für die ältere Bevölkerung.

Es liegen neue Daten über eine erhöhte Gewichtszunahme im Zusammenhang mit der Anwendung von TAF, BIC oder DTG vor, die Bedenken hinsichtlich eines potenziellen Anstiegs des kardiovaskulären Risikos und der Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei mit BFTAF behandelten Menschen mit HIV aufkommen lassen könnten.

Es ist bekannt, dass TDF lipidsenkende Wirkungen hat, und es besteht ein Zusammenhang zwischen steigenden Lipidparametern mit einem Wechsel von TDF zu TAF, ohne einen Unterschied in der Änderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu High-Density-Lipoprotein (HDL).

Eine kleine retrospektive Kohortenanalyse ergab, dass der Wechsel von viral supprimierten PLHIV von TDF zu TAF mit einem Anstieg des Risikoscores für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD) verbunden war, es gab jedoch keine Änderung des Gesamtcholesterin-zu-HDL-Verhältnisses. Eine wesentliche Einschränkung dieser Studie bestand darin, dass sie keine Vergleichsgruppe von Nicht-Wechslern umfasste und es nicht klar ist, dass die Analyse den bekannten altersbedingten Anstieg des ASCVD-Risikos angemessen kontrolliert. Eine weitere retrospektive Kohortenanalyse der Umstellung von PLHIV von TDF auf TAF ergab in ähnlicher Weise eine Erhöhung der Lipidparameter ohne eine Erhöhung des Verhältnisses von Low-Density-Lipoprotein zu HDL; Der ASCVD-Risiko-Score wurde nicht analysiert. Eine Post-hoc-Analyse einer prospektiven Studie, in der PLHIV mit TDF- und TAF-haltigen Regimen verglichen wurden, ergab einen kleinen, aber signifikant größeren Anstieg der ASCVD-Risikowerte im TAF-Arm bis Woche 96, es gab jedoch keinen Unterschied in den Änderungen zwischen den Risikokategorien.

In der ADVANCE-Studie, in der ARV-naive PLHIV randomisiert wurden, um entweder TAF/FTC+DTG, TDF/FTC+DTG oder eine Kombination aus TDF, FTC und Efavirenz (EFV) zu erhalten, bestand ein höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (basierend auf Framingham- oder QRISK-Scores) in Woche 48 mit TAF/FTC+DTG im Vergleich zu TDF/FTC/EFV, aber kein statistisch signifikanter Risikounterschied zwischen TAF und TDF in den DTG-Armen. Diese Studie ergab auch, dass mit TAF/FTC+DTG behandelte Teilnehmer ein höheres Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes hatten als mit TDF/FTC+DTG behandelte Teilnehmer (basierend auf den QDiabetes-Risikowerten).

Uns ist bisher weder eine klinische Studie bekannt, die vollständig darauf ausgelegt wäre, ARV-Therapien für die wachsende Population älterer Menschen mit HIV zu vergleichen, noch irgendeine Studie, die eine potenzielle Veränderung der Lipidparameter, des kardiovaskulären Risikos oder des Risikos für Typ-2-Diabetes im Zusammenhang mit der Therapie bewertet Umstellung auf BFTAF bei älteren Patienten. Wir schlagen vor, eine Open-Label-Nichtunterlegenheits-Switch-Studie bei älteren Menschen mit HIV durchzuführen, um diese Wissenslücke zu schließen.

HYPOTHESEN

1. Die Umstellung virologisch supprimierter HIV-1-infizierter älterer Erwachsener (≥ 60 Jahre) ohne vorheriges bestätigtes Therapieversagen auf B/F/TAF ist der Fortsetzung des aktuellen ARV-Regimes nicht unterlegen, bestimmt durch das Risiko, innerhalb von 48 Wochen ein virologisches Versagen zu entwickeln
2. Die Umstellung auf B/F/TAF führt bei dieser älteren Patientengruppe zu einer erhöhten BMD der Lendenwirbelsäule im Vergleich zur Beibehaltung des aktuellen ARV-Regimes

HAUPTZIELE

1. Bewertung der Nichtunterlegenheit der Umstellung auf B/F/TAF im Vergleich zur Beibehaltung des derzeitigen ARV-Regimes bei virologisch supprimierten HIV-1-positiven älteren Erwachsenen (≥ 60 Jahre) ohne vorheriges bestätigtes virologisches Versagen, wie durch HIV-1 bestimmt RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ≥ 50 Kopien/ml in Woche 48
2. Bewertung der Wirkung von B/F/TAF im Vergleich zur Beibehaltung des aktuellen ARV-Regimes auf die prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 48 Wochen, gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA)

STUDIENDESIGN

Dies ist eine multizentrische, zweiarmige, unverblindete, randomisierte Phase-IV-Studie über 48 Wochen, die die Wirksamkeit und Sicherheit der Umstellung von der aktuellen ARV-Therapie auf B/F/TAF bei viral supprimierten HIV-1-infizierten älteren Erwachsenen beschreibt (≥ 60 Jahre), die seit mindestens 24 Wochen ART erhalten und seit mindestens 12 Wochen eine virologische Suppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) erreicht haben, ohne vorheriges bestätigtes virologisches Versagen. Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn randomisiert, um ihr ARV-Regime vor der Aufnahme beizubehalten oder zu B/F/TAF zu wechseln.

Die Studie wird an zwei Standorten in Kenia durchgeführt: dem Kenyatta National Hospital (KNH, dem größten Lehr- und Überweisungskrankenhaus in Kenia) und dem Jaramogi Oginga Odinga Teaching and Referral Hospital (JOOTRH, dem größten Lehr- und Überweisungskrankenhaus in der Region Nyanza in Kenia). ). Die ambulanten HIV-Kliniken an diesen Standorten bieten derzeit ART für über 15.000 Menschen mit HIV an, darunter über 1.000 ältere Patienten in Erstlinien-ART (von denen 85 % auf TDF/3TC-NRTI-Backbone in Kombination mit entweder DTG oder EFV sind; derzeit erhalten keine Patienten TAF oder BIC).

Studienbesuche finden zum Screening, zu Studienbeginn und in den Wochen 4, 12, 24, 36 und 48 statt (mit einer 4-wöchigen Verlängerung, die zur Bestätigung der HIV-1-RNA-Spiegel innerhalb des Schnappschussfensters der FDA erforderlich ist). Die HIV-1-RNA-Viruslast wird beim Screening und in den Wochen 4, 12, 24 und 48 durchgeführt. Wenn die HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml beträgt, wird mindestens 2 Wochen nach dem nachweisbaren Ergebnis ein Wiederholungstest durchgeführt, um das virologische Versagen zu bestätigen. Wenn das wiederholte HIV-1-RNA-Ergebnis ≥ 50 Kopien/ml beträgt, bestätigt dies das protokolldefinierte virologische Versagen (PDVF) und es werden genotypische Resistenztests für jede wiederholte Viruslast ≥ 500 Kopien/ml durchgeführt. DXA der Lendenwirbelsäule und der gesamten Hüfte wird zu Studienbeginn und in den Wochen 24 und 48 bei der BMD-Überwachungspopulation durchgeführt. Andere routinemäßige Studienuntersuchungen umfassen Cluster of Differentiation 4 (CD4)-Zählung, vollständiges Blutbild, Serumkreatinin (Cr), Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), HBsAg, Nüchternlipide, Nüchternglukose und Fragebögen zur Patientenzufriedenheit (HIVTSQ ).

Die Teilnehmer werden zu Studienbeginn in einem Verhältnis von 1:1 unter Verwendung einer computergenerierten Randomisierungssequenz randomisiert, um entweder ihr aktuelles ARV-Regime fortzusetzen oder zu B/F/TAF zu wechseln.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Anzahl der Teilnehmer und Teilnehmerauswahl

Die erwartete Stichprobengröße beträgt 516 Teilnehmer (258 pro Studienarm), die mit der Studienbehandlung begonnen haben, unter Patienten, die mindestens 24 Wochen lang mit einer ARV-Therapie behandelt wurden und kein vorheriges virologisches Versagen hatten (definiert als zwei aufeinanderfolgende HIV-1-RNA-Viruslasten ≥ 50 Kopien/ml getrennt durch mindestens 2 Wochen), mit einer Viruslast von < 50 Kopien/ml für mindestens 12 Wochen und im Alter von 60 Jahren oder älter. Patienten, die in der Vorgeschichte aus anderen Gründen als dem Therapieversagen ARV-Behandlungen geändert haben, können an der Studie teilnehmen, wenn sie alle Eignungskriterien erfüllen. Wir rechnen mit dem Screening von etwa 740 Patienten und der Aufnahme von 520 Teilnehmern, um die Stichprobengröße von 516 Behandlungsteilnehmern zu erreichen. An den beiden Studienzentren befinden sich derzeit über 1.000 ältere Patienten in Erstlinientherapie mit ARV. Geht man von einer Virussuppressionsrate von 85 % in dieser Gruppe aus (MoH, 2019), stehen uns mindestens 850 Patienten für das Screening zur Verfügung, um die Stichprobengröße von 516 Teilnehmern für die Behandlung aufzunehmen. Die geschätzte Einschreibung pro Studienort beträgt: KNH, 330; JOOTRH, 190.

Teilnehmer, die bei KNH eingeschrieben sind, werden in die BMD-Überwachungspopulation aufgenommen (nachdem Teilnehmer mit bereits bestehenden Erkrankungen ausgeschlossen wurden, die wahrscheinlich die Gültigkeit von BMD-Schätzungen verringern).

Die primären Analysen werden alle Teilnehmer der Intent-to-treat-exponierten (ITT-E)-Population verwenden, die aus zufällig zugewiesenen Teilnehmern besteht, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten.

Rekrutierung

Die Teilnehmer werden aus Patienten rekrutiert, die an den beiden Studienzentren routinemäßige ambulante HIV-Versorgung erhalten. Berechtigte Teilnehmer, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, werden Screening-Laboruntersuchungen unterzogen (HIV-1-RNA-Viruslast, vollständiges Blutbild, AST, ALT, Serum-Cr und HBsAg).

Patienten, die nach den Screening-Untersuchungen alle Eignungskriterien erfüllen, werden innerhalb von 28 Tagen nach dem Screening in die Studie aufgenommen. Während des Registrierungsbesuchs werden die Teilnehmer im Verhältnis 1:1 randomisiert, um ihr aktuelles ARV-Regime fortzusetzen oder zu B/F/TAF zu wechseln.

Teilnehmer, die sich in die Studie bei KNH einschreiben, bilden die BMD-Überwachungspopulation (nach Ausschluss von Teilnehmern mit vorbestehenden Erkrankungen, die wahrscheinlich die Gültigkeit von BMD-Schätzungen verringern), für die eine DXA der Gesamthüfte und der Lendenwirbelsäule zu Studienbeginn durchgeführt wird.